Contente
- Fundamentos
- Cânceres que podem ter mutações BRAF
- Testando
- Implicações de tratamento (inibidores BRAF / MEK)
Veremos exatamente o que é uma mutação BRAF, sua frequência em diferentes tipos de câncer, testes, opções de tratamento atualmente disponíveis e avanços recentes, como a terapia tripla.
Fundamentos
O câncer começa quando uma série de mutações genéticas ou outras alterações genômicas transformam uma célula normal em uma célula cancerosa. Algumas dessas mutações, conhecidas como "mutações condutoras", codificam proteínas que impulsionam o crescimento do tumor. Você pode ouvir o termo "mutação direcionável" ou "mutação acionável". O que isso significa é que uma mutação ou outra alteração nas células cancerosas pode ser "direcionada" por uma droga disponível que pode retardar ou interromper o crescimento do tumor.
Oncogenes e genes supressores de tumor
Na maioria das vezes, o câncer se desenvolve após a ocorrência de uma série de mutações nos oncogenes e nos genes supressores de tumor. Os proto-oncogenes são genes normais que codificam proteínas importantes para estimular o crescimento e a divisão celular. Esses genes são ativos principalmente durante o desenvolvimento fetal no útero e por curtos períodos de tempo em adultos para auxiliar no reparo do tecido. Quando mutados, os proto-oncogenes tornam-se oncogenes. Esses genes podem ser considerados como um acelerador de um carro que está preso na posição ligada. BRAF é um proto-oncogene que se torna um oncogene quando sofre mutação; resultando na produção contínua de proteínas que estimulam a proliferação celular.
Genes supressores de tumor são genes que codificam proteínas que funcionam para reparar DNA danificado ou eliminar células que não podem ser reparadas. Quando esses genes são danificados, eles permitem que células anormais continuem a crescer e se reproduzir. Os genes BRCA são exemplos de genes supressores de tumor.
O gene BRAF
O gene BRAF é um proto-oncogene encontrado no cromossomo 7 e se torna um oncogene quando sofre mutação. O gene codifica uma proteína (uma serina-treonina quinase) que envia sinais de fora da célula para o núcleo que, por sua vez, impulsiona o crescimento de uma célula. Descoberto em 2002, o oncogene é agora conhecido por ser um importante condutor em mais de um tipo de câncer.
Embora o BRAF seja um importante "condutor" do melanoma, uma mutação BRAF por si só não é responsável pelo desenvolvimento do câncer (pelo menos uma outra mutação é necessária para o câncer se desenvolver). Sozinha, a mutação pode levar ao desenvolvimento de toupeiras benignas.
Mutações genéticas hereditárias vs. adquiridas
É importante discutir brevemente a diferença entre mutações genéticas adquiridas (somáticas) (mutações que são adquiridas após o nascimento no processo de uma célula se tornar uma célula cancerosa) e mutações hereditárias (linha germinativa), mutações que são herdadas dos pais.
As mutações BRAF associadas ao câncer são quase sempre mutações adquiridas. Ao contrário das mutações BRCA que têm recebido muita atenção nos últimos anos, essas mutações não são herdadas dos pais de uma pessoa e não podes ser transmitido às crianças. Eles estão presentes apenas nas células cancerosas e não em todas as células do corpo. Mutações adquiridas são muito mais comuns em oncologia.
Mutações genéticas hereditárias (linha germinativa) vs. adquiridas (somáticas)
Tipos
Existem mais de 30 tipos diferentes de mutações que podem ocorrer no gene BRAF, e os tipos mais comuns de mutações podem variar de acordo com o tipo de câncer.
BRAF V600E e BRAF V600K
No melanoma, o BRAF V600 E e o BRAF V600K respondem por cerca de 90% das mutações BRAF (sendo o BRAF V600E de longe o mais comum).
Mutações BRAF não V600
No adenocarcinoma de pulmão, cerca de 50% a 80% das mutações BRAF são variantes não-V600. No câncer colorretal, 22% a 30% são variantes não-V600.
Classes de mutações BRAF
A ciência está na infância no que diz respeito à avaliação dos diferentes tipos de mutações BRAF no que diz respeito ao tratamento e prognóstico. Um estudo de 2019 analisou as mutações BRAF no câncer de pulmão de células não pequenas; separando-os em três classes com características clínicas diferentes. Pode ser que, no futuro, terapias específicas sejam projetadas para tratar subconjuntos de mutações BRAF, em vez de mutações BRAF em geral.
Como as mutações BRAF impulsionam o crescimento do câncer
O gene BRAF codifica (é um projeto para) uma proteína chamada B-Raf. As mutações no gene BRAF são chamadas de "mutações de ativação", pois a mutação resulta na produção contínua da proteína. A presença contínua das proteínas B-Raf, por sua vez, resulta em sinalização contínua para a célula se dividir e crescer.
As proteínas B-Raf fazem parte de uma via de sinalização (RAF-MEK-ERK) que afeta o crescimento celular de várias maneiras. Este caminho:
- Promove a proliferação celular
- Promove a sobrevivência celular
- Auxilia na diferenciação (diferenciação é o processo pelo qual as células amadurecem para que tenham funções específicas)
- Ajuda na migração (movimento das células)
- Inibe a apoptose (morte celular ou autodestruição)
Essa via é muito importante no útero no processo de embriogênese, mas quando ativada continuamente em um adulto pode resultar no crescimento descontrolado de células (câncer).
Parte da dificuldade no tratamento do câncer reside no fato de que as células cancerosas não são apenas um clone de células que cresce continuamente, mas têm outras características, como a capacidade de se libertar e se espalhar, evitar a morte celular e muito mais. Eles também estão mudando continuamente, desenvolvendo novas mutações que podem permitir que escapem de nossos tratamentos atuais.
Células cancerosas vs. células normais: como são diferentes?Cânceres que podem ter mutações BRAF
No momento, vários tipos diferentes de câncer foram encontrados para abrigar mutações BRAF, embora a frequência, bem como a resposta aos inibidores BRAF, varie.
As mutações BRAF são um exemplo de como o tratamento do câncer está mudando. No passado, os cânceres eram geralmente tratados de acordo com o tipo (como o câncer de mama ou de cólon). Os inibidores BRAF, em contraste, são o que agora são considerados "tumor agnóstico"medicamentos. Isso significa que os medicamentos podem funcionar para tipos diferentes de câncer (por exemplo, melanoma, câncer de pulmão e câncer de cólon) enquanto as células cancerosas têm o mesmo tipo de mutação responsável por impulsionar o crescimento do tumor.
Ler estudos sobre as mutações BRAF pode ser confuso. Quando o termo "BRAF tipo selvagem" ou BRAF WT é usado para descrever um tumor, ele se refere a um câncer que não tem uma mutação BRAF.
Melanoma
As mutações BRAF estão presentes em um grande número de melanomas, e sua descoberta levou a tratamentos que mudaram a perspectiva de algumas pessoas com melanoma metastático ou localmente avançado (estágio IIIB ou estágio IIIC). Presente em cerca de 40% a 60% dos melanomas, cerca de 90% são mutações BRAF V600E, com a maioria do restante sendo BRAF V600K.
As mutações BRAF parecem ser mais comuns em algumas pessoas e com alguns tumores, incluindo:
- Jovens com melanoma
- Tumores encontrados em áreas do corpo que não apresentam danos crônicos do sol (tumores da mucosa, como melanoma anal, têm uma alta incidência de mutações BRAF)
- Tumores classificados como disseminação superficial ou nodular
Os tumores positivos para BRAF também parecem ter maior probabilidade de se espalhar para o cérebro.
Câncer de pulmão de células não pequenas (adenocarcinoma de pulmão)
As mutações BRAF estão presentes em um pequeno número (cerca de 3%) das pessoas com o tipo de câncer de pulmão de células não pequenas denominado adenocarcinoma de pulmão. Este é o tipo de câncer de pulmão mais comum em mulheres que nunca fumaram, e em jovens que desenvolvem a doença.
Com o adenocarcinoma de pulmão, as mutações BRAF podem estar presentes quando o tumor é diagnosticado, mas são mais frequentemente encontradas como uma mutação de resistência - uma mutação que se desenvolve em um câncer que já foi tratado com outra terapia direcionada (como um inibidor de EGFR). As mutações de resistência permitem que um tumor que foi previamente mantido sob controle com uma terapia direcionada contorne a via direcionada pela droga e comece a crescer novamente.
Câncer colorretal
Mutações BRAF são comuns no câncer de cólon, mas ocorrem principalmente em cânceres que são "esporádicos" (não genéticos). É muito incomum que as mutações BRAF estejam presentes em cânceres de cólon hereditários, como aqueles em pessoas com síndrome de Lynch. Dessa forma, a presença da mutação pode fornecer algumas informações sobre se o câncer tem base genética ou não.
Os tumores do cólon com mutações BRAF são mais comuns:
- Nas mulheres
- Em pessoas diagnosticadas em uma idade mais avançada
- Em pessoas que não têm histórico familiar de câncer de cólon
- Em pessoas com câncer de cólon direito
Embora o tratamento das mutações BRAF em tumores do cólon fosse relativamente ineficaz no passado, a terapia tripla mais recente oferece muito mais promessa.
Leucemia de Células Pilosas
Mutações BRAF são relativamente comuns com leucemia de células pilosas. A presença de uma mutação BRAF pode ajudar a distinguir a leucemia de células pilosas de outros linfomas de células B ou leucemias.
Câncer de tireoide
As mutações BRAF estão presentes em um grande número de cânceres anaplásicos da tireoide (um tumor muito agressivo que tem sido difícil de tratar) e em até metade dos cânceres papilares da tireoide. As mutações BRAF não são encontradas no câncer folicular da tireoide, carcinomas medulares ou tumores benignos, portanto, a presença da mutação pode ajudar a distinguir os diferentes tipos de câncer da tireoide.
Com o câncer papilar de tireoide, a presença de uma mutação BRAF está associada a um maior risco de recorrência e disseminação para os linfonodos.
Câncer Seroso de Ovário
As mutações BRAF são relativamente comuns em pessoas com câncer de ovário seroso. O fato de que os inibidores de BRAF podem ser eficazes para o tratamento é outra razão pela qual tudo mulheres com câncer de ovário devem ser testadas para mutações além de Mutações BRCA.
Mutações do gene não BRCA associadas ao câncer de ovárioOutras
Mutações BRAF foram encontradas em vários outros tipos de câncer, embora raramente (geralmente menos de 3%) e ainda não se sabe qual pode ser o significado da mutação em relação ao tratamento. Alguns deles incluem:
- Linfoma não-Hodgkin
- Leucemia linfoblástica aguda
- Câncer do trato biliar
- Câncer de estômago, tumores estromais GI
- Câncer de esôfago
- Ependimoma
- Glioma
- Colangiocarcinoma
- Histiocitose de células de Langerhans
- Ganglioneuroma
Outras condições relacionadas a mutações BRAF
Embora as mutações BRAF associadas ao câncer sejam quase sempre somáticas (mutações adquiridas), ambas as mutações adquiridas e hereditárias podem ser responsáveis por algumas condições não relacionadas ao câncer, como síndrome cardiofaciocutânea, síndrome de Noonan, doença de Erdheim Chester e nevo melanocítico gigante.
Testando
O teste de mutações BRAF é fundamental tanto para aqueles que apresentam uma mutação BRAF quanto para aqueles que não têm. Aqueles que têm a mutação podem ser elegíveis para um tratamento que tem uma chance significativa de controlar o câncer por um período de tempo. No entanto, o teste também é importante para aqueles que não têm a mutação. Por exemplo, usando inibidores BRAF em melanomas sem uma mutação BRAF pode realmente levar à progressão de um tumor.
O teste é recomendado de acordo com as diretrizes para melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de cólon, câncer de ovário seroso e outros.
Métodos
Vários métodos diferentes de teste para BRAF estão disponíveis atualmente. O sequenciamento de DNA (por exemplo, sequenciamento de última geração) leva tempo, mas é o padrão ouro, pois pode detectar diferentes tipos de mutações BRAF, bem como muitas outras alterações que podem ser tratáveis. Um teste mais rápido (PCR) pode ser feito, mas detecta apenas mutações V600E.
Teste de tumor vs. biópsia líquida
Historicamente, o teste feito em uma amostra de tecido obtida por meio de uma biópsia tem sido o padrão ouro. Infelizmente, as biópsias de tecido são invasivas e nem sempre são possíveis. Nos últimos anos, um simples exame de sangue que procura fragmentos de DNA de tumor (DNA livre de células) no sangue ofereceu uma opção adicional para o teste genômico. As biópsias líquidas são comparáveis às biópsias de tecido em alguns casos, embora muitos oncologistas acreditem que o ideal é fazer testes genômicos em amostras de tecido e sangue.
Discordância
O conceito de discordância é importante para pessoas que vivem com câncer avançado. Algumas pessoas podem estar cientes de que o câncer de mama pode mudar. Por exemplo, um tumor que já foi positivo para o receptor de estrogênio pode se tornar negativo (e vice-versa) quando progride ou se espalha. O mesmo acontece com as alterações genômicas, como as mutações BRAF.
Por este motivo, muitos oncologistas recomendam re-teste um tumor se progride ou se espalha (mesmo se o sequenciamento de próxima geração foi feito antes). Também pode haver discordância dentro de um tumor, de forma que algumas partes do tumor têm uma mutação BRAF e outras não. Uma vantagem potencial das biópsias líquidas é que elas podem detectar mutações presentes em um tumor, mas não vistas em uma área específica que é biopsiada.
Um cenário comum é com adenocarcinoma pulmonar que progride. Uma vez que BRAF comumente se desenvolve como um mutação de resistência, pode não estar presente no teste inicial, mas pode estar presente quando um tumor progride.
Os cânceres mudam continuamente e desenvolvem novas mutações. No melanoma, as metástases têm maior probabilidade de serem positivas para BRAF do que um tumor primário.
Implicações de tratamento (inibidores BRAF / MEK)
Existem várias implicações importantes no tratamento associadas à presença de mutações BRAF; o que enfatiza a importância do teste. Não apenas alguns tumores que são positivos para BRAF podem ser tratados com terapias direcionadas para controlar o crescimento do câncer, mas tumores que abrigam mutações BRAF podem responder de forma diferente a de outros formas de tratamento, como quimioterapia ou imunoterapia. A presença de mutações BRAF também pode fornecer informações sobre o prognóstico de um tumor, uma vez que os tumores que abrigam mutações BRAF podem se comportar de forma clínica diferente.
Inibidores BRAF
Os inibidores de BRAF são medicamentos que têm como alvo as vias que as células cancerosas usam para crescer em tumores que abrigam mutações de BRAF. Ao contrário dos quimioterápicos, esses medicamentos não "matam" as células cancerosas, mas controlam o crescimento de um tumor, interrompendo a via de sinalização que leva ao crescimento e divisão celular. Como tal, eles (geralmente) não "curam" um câncer, mas às vezes podem controlar o crescimento de um câncer por um período significativo de tempo.
Terapia Combinada
Os inibidores de BRAF são usados com mais frequência junto com medicamentos que inibem o crescimento de um tumor em outros pontos da via de sinalização (como os inibidores de MEK).Curiosamente, a adição de um inibidor de MEK a um inibidor de BRAF está realmente associado a menos efeitos colaterais do que usar um inibidor BRAF sozinho. A combinação também parece funcionar por um longo período de tempo.
Terapia Tripla
Tanto no melanoma quanto no câncer de cólon, a combinação de um inibidor BRAF e um inibidor MEK com outro medicamento se mostrou promissor em ensaios clínicos.
Inibidores BRAF
Existem agora três inibidores BRAF que foram aprovados. Essas drogas atacam diretamente a proteína codificada pelo gene BRAF mutado.
- Zelboraf (vemurafenib): este foi o primeiro medicamento aprovado em 2011 para mutações BRAF V600E
- Taflinar (dabrafenib): Taflinar foi aprovado (em combinação com Mekinist) em 2013 para ambas as mutações V600 E e V600K
- Braftovi (encorafenib)
Inibidores MEK
- Mekinist (trametinib)
- Cotellic (cobimetinib)
- Mektovi (binimetinib)
Melanoma Metastático
No melanoma metastático, o uso de uma combinação de um inibidor BRAF e um inibidor MEK foi uma "virada de jogo" para muitas pessoas. Entre os tratados, quase dois terços das pessoas com tumores positivos para BRAF responderão. Combinações mais recentes (como a combinação de Braftovi e Mektovi) podem funcionar ainda melhor ou resultar em um controle mais longo. Em comparação com o padrão ouro anterior (a droga de quimioterapia dacarbazina), essas terapias direcionadas podem aumentar a sobrevida livre de progressão e global.
Infelizmente, os cânceres quase sempre se tornam resistentes a esses medicamentos após um período de tempo; geralmente dentro de um ano.
Dilema
Atualmente, existe um dilema quando se trata de escolher o melhor tratamento para pessoas com melanoma metastático com mutações BRAF. A terapia direcionada tem uma grande chance de funcionar, mas controla a doença apenas por um tempo. Em contraste, a imunoterapia tem menos probabilidade de funcionar, mas em alguns casos pode controlar a doença por um longo período de tempo; algo referido não como uma cura, mas uma "resposta durável.’
A terapia direcionada (BRAF mais inibidores de MEK) para melanoma metastático tem uma alta taxa de resposta, mas dura, em média, apenas cerca de um ano. A imunoterapia tem uma taxa de resposta mais baixa, mas às vezes uma duração de ação muito mais longa.
Terapia Tripla
Os ensaios clínicos estão em andamento avaliando a combinação de terapia direcionada (inibidores BRAF e MEK) com drogas de imunoterapia conhecidas como inibidores de checkpoint (inibidores PD-1 e PD-L1). Isso inclui alguns estudos promissores publicados em junho de 2019 que sugerem que, pelo menos para algumas pessoas, a combinação pode resultar em uma resposta mais longa:
- Uma combinação de Taflinar e Mekinist mais Keytruda (pembrolizumab)
- Uma combinação de Zelboraf e Cotellic mais Tecentriq (atezolizumab)
Melanoma estágio III
Uma combinação de um inibidor de BRAF e um inibidor de MEK também pode ser usada em pessoas com melanoma localmente avançado (como estágio IIIB e estágio IIIC) para reduzir o risco de recorrência (terapia adjuvante).
Terapia adjuvante para melanomaCâncer de pulmão
Uma combinação do inibidor BRAF Taflinar e do inibidor MEK Mekinist foi aprovada para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas com uma mutação BRAF V600E, com uma taxa de resposta de 64% nos estudos. As diretrizes também recomendam evitar a imunoterapia de primeira linha em pessoas com mutações BRAF (Keytruda), mesmo que os níveis de PD-L1 sejam altos, uma vez que as pessoas com mutações BRAF parecem menos propensas a responder.
Câncer colorretal
Um grande número de cânceres de cólon não hereditários tem mutações BRAF, mas estudos usando uma combinação de inibidores BRAF e MEK mostraram uma taxa de resposta baixa (cerca de 5% com inibição de BRAF sozinha e 12% com a combinação).
No passado, pensava-se que a presença de uma mutação BRAF poderia tornar um câncer de cólon improvável de responder a um inibidor de EGFR, mas isso parece depender de outras alterações genéticas no tumor. No câncer de cólon, os tumores que apresentam uma mutação BRAF, mas não uma mutação KRAS, podem não responder bem aos inibidores de EGFR, como cetuximabe ou panitumumabe.
BRAF + MEK + Inibidores EGFR
Um estudo de 2019 descobriu que o uso de terapia tripla com o inibidor BRAF Mektovi, o inibidor MEK Braftovi e o inibidor EGFR Erbitux (cetuximabe) resultou em uma taxa de resposta mais alta e sobrevida significativamente mais longa entre pessoas com mutação BRAF V600E.
Resistência
Infelizmente, a maioria dos tumores se torna resistente a essas terapias direcionadas com o tempo. A pesquisa está em andamento avaliando as mutações de resistência que se desenvolvem com a esperança de que outros alvos possam ser identificados e tratados quando ocorrer resistência.
Uma palavra de Verywell
A ciência em torno das mutações BRAF é recente, embora já existam aprovações que podem estender a duração e a qualidade de vida de algumas pessoas que têm tumores com as mutações. Os testes genômicos não apenas permitem que mais pessoas obtenham tratamentos eficazes, mas fazer isso está avançando em nossa compreensão da história natural do câncer; algo que é importante à medida que novas terapias são desenvolvidas para combater a doença.
Como a ciência está avançando tão rapidamente, entretanto, é difícil para qualquer médico acompanhar todas as mudanças em todos os cânceres. Aprender sobre sua doença, obter uma segunda (ou terceira opinião), questionar os testes clínicos em potencial e defender-se são importantes para receber o melhor tratamento possível para seu câncer.
Como se defender como paciente com câncer