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A pseudoprogressão do câncer, ou a aparente piora do câncer quando está realmente melhorando, é um conceito relativamente novo no tratamento do câncer. Com exceção de um tipo de câncer no cérebro, não foi até a introdução de drogas de imunoterapia, como inibidores de checkpoint, que se tornou relativamente comum ver tumores aumentarem de tamanho em estudos de imagem inicialmente, apenas para diminuir de tamanho (ou número de metástases ) mais tarde.A pseudoprogressão é importante para entender e gerenciar apropriadamente, pois deve ser distinguida da verdadeira progressão. Com a verdadeira progressão, a continuação dos inibidores do checkpoint seria a continuação de uma terapia que não é eficaz. Mas continuar com os inibidores de checkpoint com pseudoprogressão é importante, pois os tumores acabarão respondendo a essas drogas, às vezes com respostas dramáticas e duráveis (melhora duradoura no câncer).
Visão geral
A introdução de drogas de imunoterapia foi uma virada de jogo no tratamento do câncer, mas trouxe consigo conceitos não vistos (pelo menos não com frequência) nas opções de tratamento anteriores. Alguns deles incluem:
- Respostas duráveis: Uma "resposta durável" é um termo que se refere a uma resposta ao tratamento de longa duração. Várias pessoas (mas ainda uma minoria) com cânceres muito avançados viram seus tumores bem controlados e às vezes desaparecem completamente sem evidência de retorno. E com os inibidores de checkpoint, ao contrário de tratamentos como a quimioterapia, o tratamento pode continuar a funcionar mesmo depois que a medicação for descontinuada. Fala-se até de que algumas pessoas tratadas com esses medicamentos podem ser curadas de seus cânceres em estágio 4. Isso não é surpreendente; houve raros casos de remissão espontânea do câncer, e o mecanismo parece ser semelhante ao das drogas imunoterápicas.
- Hiperprogressão: Em uma pequena porcentagem de pessoas, o recebimento de inibidores de checkpoint resultou em um crescimento muito rápido de seus cânceres - mais rápido do que seria esperado se o câncer tivesse progredido em seu próprio ritmo.
- Pseudoprogressão: A pseudoprogressão de um câncer se refere a um aumento no tamanho de um tumor ou número de metástases em exames de imagem, ou seja, não devido ao crescimento ou disseminação do câncer.
Infelizmente, embora existam testes que podem ajudar a prever quem responderá melhor a essas drogas, não há nenhuma maneira objetiva no momento de prever quem pode desenvolver hiperprogressão ou pseudoprogressão.
Definições de pseudoprogressão
Não existe uma definição universalmente aceita de pseudoprogressão, e a definição precisa varia entre os estudos.
Em um estudo de 2019 analisando pessoas com câncer de pulmão de células não pequenas, a pseudoprogressão foi diagnosticada se uma resposta definida por Critérios de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) ocorresse após uma progressão definida por RECIST, com uma diminuição no maior diâmetro das lesões direcionadas por pelo menos 30% a partir do momento da determinação da progressão (não da linha de base).
Em um estudo de 2018 em pessoas com melanoma metastático, a pseudoprogressão foi definida como um aumento na carga do tumor na imagem de 25% ou mais na semana 12, que não foi confirmado como doença progressiva em estudos de imagem posteriores.
Mecanismo
A pseudoprogressão pode ocorrer devido a mais de um mecanismo:
Infiltração Imune
Acredita-se que a pseudoprogressão geralmente se deva às células imunológicas que se infiltram e circundam o tumor em resposta às drogas da imunoterapia. Embora o tamanho de um tumor possa parecer aumentar em testes de imagem, o aumento aparente pode ser porque os testes de imagem estão detectando o tumor e células imunes circundantes. Em amostras de biópsia obtidas durante a pseudoprogressão, o tamanho real do tumor pode ter diminuído significativamente.
Quando novas metástases são vistas na imagem com pseudoprogressão, pensa-se que pequenas metástases (micrometástases) já estavam presentes antes do início da imunoterapia, mas devido às células imunológicas circundantes, agora são grandes o suficiente para serem vistas em estudos de imagem.
Embora esse conceito seja confuso, vimos como as células imunológicas podem causar uma "massa" em um ambiente diferente no passado. Os gânglios linfáticos aumentados ou "glândulas inchadas" freqüentemente encontrados com infecções virais ou infecções na garganta estão relacionados ao acúmulo de células imunológicas nos nódulos.
O conceito de pseudoprogressão pode ser difícil de entender, pois exige que pensemos sobre os tumores de uma nova maneira. No passado, a maioria das discussões sobre o câncer se concentrava apenas no tumor. No momento, estamos aprendendo que o microambiente tumoral- as células "normais" na área ao redor do tumor - desempenham um papel muito importante no crescimento do tumor e na resposta ao tratamento. É esse microambiente tumoral o provavelmente responsável pelos achados vistos na pseudoprogressão em pelo menos alguns casos.
Resposta atrasada
Compreender como os medicamentos de imunoterapia (inibidores de checkpoint) funcionam em comparação com outros tratamentos de câncer também é útil quando se olha a resposta a esses medicamentos. Tratamentos como quimioterapia e radiação causam a morte de células cancerosas quase imediatamente com o tratamento, e uma resposta pode ser observada rapidamente. Como os inibidores de checkpoint atuam basicamente tirando os freios do sistema imunológico do corpo, pode levar mais tempo para que esses tratamentos funcionem. Uma vez que as células do sistema imunológico são capazes de reconhecer as células cancerosas, elas devem se multiplicar e também viajar para se infiltrar em um tumor antes de causar a morte das células cancerosas. Durante este tempo, um tumor pode continuar a crescer (resposta retardada) antes de responder ao medicamento.
Inibidores de Checkpoint e Pseudoprogressão
A pseudoprogressão relacionada à imunoterapia foi observada pela primeira vez em pessoas com melanoma metastático tratadas com o inibidor do checkpoint Yervoy (ipilimumabe). Desde então, o fenômeno também foi observado com outras drogas desta categoria. Existem três subcategorias de inibidores de checkpoint que são atualmente aprovados pela FDA para o tratamento do câncer (embora com diferentes indicações).
Inibidores PD-1:
- Keytruda (pembrolizumab)
- Opdivo (nivolumabe)
- Libtayo (cemiplimab)
Inibidores PD-L1:
- Tecentriq (atezolizumab)
- Imfinzi (durvalumab)
- Bavencio (avelumab)
Inibidor CTLA-4:
- Yervoy (ipilimumab)
Glioblastoma (câncer cerebral) e pseudoprogressão
Embora este artigo se concentre nos inibidores de checkpoint e na pseudoprogressão, já há algum tempo ele foi visto com o glioblastoma (um tipo de câncer no cérebro), e ainda mais com os novos tratamentos. Pessoas com glioblastoma tratadas com a combinação do medicamento de quimioterapia Temodor (temozolomida) e radiação têm uma alta incidência de pseudoprogressão. Isso difere da pseudoprogressão discutida a seguir, pois testes como a ressonância magnética de perfusão podem ser usados para distinguir a pseudoprogressão da verdadeira progressão.
Terapias direcionadas e pseudoprogressão
Um aumento no tamanho dos tumores seguido de estabilização também foi observado com os medicamentos de terapia direcionados conhecidos como inibidores da tirosina quinase. Na verdade, essa é a razão pela qual essas drogas às vezes são continuadas, mesmo que o câncer pareça progredir nos estudos de imagem. As quimioterapias são geralmente drogas que matam células, administradas a pacientes com câncer com a intenção de matar principalmente as células cancerosas, mas inevitavelmente matando também algumas células normais. As terapias direcionadas são mais específicas no sentido de que são projetadas para atingir uma proteína particular - geralmente resultante de uma mutação - da célula cancerosa e, portanto, matar as células ruins de uma forma mais direcionada. Por último, a imunoterapia libera as células de defesa do próprio corpo para combater o câncer, na maioria dos casos também de maneira mais específica.
Cânceres para os quais a pseudoprogressão foi documentada
A pseudoprogressão foi observada em vários tipos de câncer tratados com inibidores de checkpoint, incluindo:
- Melanoma
- Câncer de pulmão de células não pequenas
- Linfoma de Hodgkin
- Câncer de bexiga (carcinoma urotelial)
- Câncer de rim (carcinoma de células renais)
Incidência
A incidência de pseudoprogressão é um tanto difícil de definir, pois não existe uma definição universalmente aceita e as medidas variam entre os estudos. A incidência também parece variar entre os diferentes tipos de câncer.O que é mais certo, é que é provável que tanto a ocorrência de pseudoprogressão quanto nossa compreensão do fenômeno aumentem à medida que essas drogas se tornem mais comumente usadas.
Melanoma
A incidência de pseudoprogressão na imunoterapia parece ser maior para o melanoma, com taxas variando de 4% a 10%, dependendo do estudo.
Câncer de pulmão
Um grande estudo de 2019 publicado no Journal of Thoracic Oncology analisou as respostas ao Opdivo (nivolumabe) em pessoas tratadas para câncer avançado de pulmão de células não pequenas. No estudo, 20% das pessoas responderam à droga, enquanto 53% experimentaram progressão. A taxa de pseudoprogressão foi de 3% e foi observada mais frequentemente no início (1 mês) com uma resposta observada aos 3 meses.
Um estudo diferente de 2018 publicado em Oncologia JAMA encontraram uma incidência de 4,7%.
Outros cânceres
A pseudoprogressão também foi observada raramente no câncer de rim (carcinoma de células renais) e no câncer de bexiga (carcinoma urotelial). Como o primeiro medicamento de imunoterapia foi aprovado para o câncer de mama em 2019, ainda não se saberá por algum tempo qual é a verdadeira incidência nesses outros cânceres.
Quando isso ocorre?
A pseudoprogressão é mais comum nas primeiras semanas após o início do tratamento com imunoterapia, mas foi observada até 12 semanas após o início do tratamento. O tempo médio de resposta nos exames de imagem (quando o tumor começa a diminuir de tamanho nas varreduras) é de 6 meses.
Diagnóstico
Antes de iniciar a imunoterapia, é difícil saber se pode ocorrer pseudoprogressão. Embora existam testes que têm algum valor na previsão de quem pode responder a essas drogas (como níveis de PD-L1 (expressão), carga de mutação tumoral, linfócitos infiltrantes de tumor, etc.), esses testes não foram associados à presença de ausência de pseudoprogressão até o momento.
Portanto, geralmente não é até que um aumento no tamanho do tumor seja observado em uma varredura que o diagnóstico de pseudoprogressão pode ser suspeitado. Nesse momento, torna-se importante tentar distinguir a pseudoprogressão da verdadeira progressão do tumor; um processo que ainda é desafiador, apesar do desenvolvimento de critérios de resposta relacionados ao sistema imunológico que foram desenvolvidos.
Testes de imagem
Pensa-se que, uma vez que os exames de PET são um "teste funcional" (eles detectam a atividade metabólica de um tumor) em vez de um teste "estrutural" (como TC ou RNM), os exames de PET podem ajudar a distinguir a pseudoprogressão da verdadeira progressão. Infelizmente, a infiltração de células imunes dentro e ao redor de um tumor pode levar ao aumento da atividade metabólica e os resultados do PET podem imitar a verdadeira progressão de um tumor.
Em alguns casos, as alterações nos exames de imagem podem indicar que uma verdadeira progressão é mais provável. Novas metástases em órgãos onde as metástases não estavam presentes anteriormente (por exemplo, no cérebro, ossos ou outros órgãos), aumentam a chance de que uma mudança represente a verdadeira progressão. Dito isso, o aparecimento de pequenas metástases pode ser devido a células imunes se reunindo em torno de um local de metástase que estava presente antes do início do tratamento, mas ainda muito pequeno para ser detectado por exames de imagem disponíveis.
Resultados da biópsia de tecido
Uma biópsia de um tumor feita durante a pseudoprogressão pode mostrar infiltração de linfócitos no tumor. Dito isso, as biópsias são invasivas e às vezes muito difíceis de realizar, dependendo da localização do tumor.
Sintomas Clínicos
Uma variável muito importante ao tentar distinguir entre a pseudoprogressão e a verdadeira progressão são os sintomas do paciente. Se uma pessoa tem exames de imagem que mostram um aumento no tamanho do tumor, mas está estável ou melhorando, é mais provável que haja pseudoprogressão. Por outro lado, se um tumor está aumentando e uma pessoa tem sintomas piorando, novos sintomas ou um declínio geral na saúde, é mais provável que seja uma verdadeira progressão.
Confirmação de pseudoprogressão
Se houver suspeita de pseudoprogressão, varreduras de acompanhamento geralmente são feitas, mas não há diretrizes gerais sobre a frequência dessas varreduras. Alguns médicos recomendam um exame em quatro ou oito semanas, mas pode demorar mais antes que se saiba se um aumento na carga tumoral é devido à pseudoprogressão ou à verdadeira progressão.
DNA de tumor circulante (ctDNA)
No futuro, o DNA tumoral circulante detectado em amostras de sangue (espécimes de biópsia líquida) pode ser útil para distinguir a pseudoprogressão da verdadeira progressão, pelo menos em alguns tipos de câncer.
Um estudo de 2018 publicado em Oncologia JAMA descobriram que a medição do ctDNA poderia distinguir com segurança a pseudoprogressão da verdadeira progressão em pessoas com melanoma metastático que foram tratadas com inibidores de checkpoint. Com a pseudoprogressão, seria esperado que a quantidade de DNA tumoral circulante (pedaços de DNA do tumor na corrente sanguínea) diminuísse, ao passo que seria esperado que aumentasse na verdadeira progressão (se o tumor estivesse realmente crescendo e piorando). O estudo descobriu que o ctDNA era muito sensível (90%) em que muito poucas pessoas com verdadeira progressão tinham um perfil de ctDNA favorável. Da mesma forma, o ctDNA foi considerado muito sensível (100%) em que todas as pessoas que tiveram pseudoprogressão tinham um perfil de ctDNA favorável.
Medir ctDNA só era aplicável para aqueles que tinham mutações tumorais que pudessem ser identificadas (70% daqueles com melanoma) e é improvável (no momento, pelo menos) ser um bom método para avaliar a pseudoprogressão em pessoas com tumores que não têm mutações identificáveis.
Diagnóstico diferencial
Se a progressão for observada em estudos de imagem, é importante tentar distinguir se é por causa de uma verdadeira progressão, hiperprogressão, um efeito colateral do medicamento de imunoterapia ou pseudoprogressão. No momento, não há um exame de sangue ou sinais em filmes de imagem que sejam úteis para fazer essas distinções. O diagnóstico diferencial de pseudoprogressão inclui:
- Progressão verdadeira: Uma verdadeira progressão significa que um tumor continua a crescer apesar do uso de imunoterapia, com crescimento semelhante ao que seria esperado se nenhum tratamento fosse dado.
- Hiperprogressão: Em um pequeno número de pessoas que receberam inibidores de checkpoint, um tumor pode crescer Mais rápido do que seria de esperar se nenhum tratamento fosse dado. A hiperprogressão não tem uma definição universalmente aceita, mas as medidas que foram usadas em estudos incluem um tempo para falha do tratamento de menos de dois meses, um aumento de pelo menos 50% na carga tumoral em comparação com o anterior ao tratamento, ou mais aumento de duas vezes no ritmo ou taxa de progressão.
- Doença pulmonar intersticial: A imunoterapia pode às vezes causar doença pulmonar intersticial e um efeito adverso. Os achados podem ser difíceis de distinguir no início de um tumor pulmonar (ou metástases pulmonares) que estão crescendo.
Tomando uma decisão
Não há diretrizes específicas sobre como abordar uma possível pseudoprogressão, mas, em vez disso, as mudanças nos exames de imagem, sintomas clínicos e outros achados precisam ser pesados para cada pessoa. Embora a falta de uma resposta imediata ao tratamento no passado muitas vezes levasse à conclusão de que um tratamento era ineficaz, é importante com os medicamentos de imunoterapia não interromper um tratamento que poderia vir a ser eficaz; às vezes com respostas que raramente foram observadas antes no tratamento do câncer avançado.
Gestão / Tratamento
O tratamento de um tumor (ou metástases) que parecem estar aumentando de tamanho em estudos de imagem depende de um julgamento clínico cuidadoso e precisa ser individualizado para cada pessoa.
Se houver suspeita de pseudoprogressão, mas o paciente estiver estável, a imunoterapia geralmente é continuada, mas com exames de imagem de acompanhamento cuidadosos. Não há um protocolo definido no momento, mas muitos médicos verificarão os exames em quatro a oito semanas. Dito isso, em alguns casos, a resposta ao tratamento não foi observada por até 12 semanas com pseudoprogressão.
Prognóstico
Pessoas que têm pseudoprogressão certamente se saem melhor do que aquelas que têm verdadeira progressão, mas muitas pessoas se perguntam sobre os resultados daqueles que têm pseudoprogressão quando comparados com pessoas que respondem imediatamente a essas drogas. No geral, as pessoas que têm pseudoprogressão tendem a ter resultados semelhantes aos que não têm pseudoprogressão.
Um estudo de 2016 analisando pessoas com diferentes cânceres avançados, incluindo melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de células pequenas e câncer de mama tratado com inibidores de checkpoint, descobriu que a pseudoprogressão era relativamente incomum, mas indicou uma alta probabilidade de que as pessoas sobreviveriam mais do que um ano.
Lidar
Embora os tratamentos para cânceres avançados, como câncer de pulmão e melanoma, tenham melhorado muito nos últimos anos, eles também trouxeram com eles a ansiedade da espera. Muitas vezes, o teste inicial para esses tipos de câncer inclui o sequenciamento de última geração, testes que podem não retornar resultados por duas a quatro semanas. Esse tempo de espera, embora longo, é importante para o tratamento adequado da doença. Por exemplo, pessoas com câncer de pulmão de células não pequenas que têm mutações genéticas e outras alterações genômicas em seus tumores geralmente são melhor atendidas com terapias direcionadas e a imunoterapia pode causar mais danos do que benefícios.
De uma maneira diferente, esperar para ver se um aumento no tamanho de um tumor em uma varredura é pseudoprogressão ou não pode ser doloroso, pois as pessoas se perguntam se o tratamento que estão recebendo está fazendo alguma coisa. Já familiarizado com a ansiedade relacionada à espera dos resultados da varredura (scanxiety), isso pode ser desafiador.
Não existe uma solução simples para a ansiedade, mas conectar-se com outras pessoas, especialmente aqueles que enfrentaram um jogo de espera semelhante, pode não ter preço. Algumas pessoas podem ter grupos de apoio em sua comunidade, mas as comunidades de apoio on-line ao câncer permitem que as pessoas entrem em contato com outras que enfrentam uma jornada muito semelhante 24 horas por dia, 7 dias por semana.
Para amigos e familiares, a ansiedade também pode ser intensa, e você pode se descobrir tentando educar seus entes queridos sobre por que esperar é importante. Esperançosamente, conforme essas novas terapias se tornem mais conhecidas pelo público, a visão histórica de que o tratamento deve ser iniciado imediatamente e se um tratamento não está funcionando imediatamente deve ser interrompido - será substituída por uma compreensão de por que isso mudou agora.