Câncer de ovário não BRCA

Contente

• Fundamentos
• Câncer de Ovário Hereditário
• Mutações não BRCA associadas ao câncer de ovário
• Implicações de tratamento de mutações genéticas BRCA e não BRCA
• Teste e aconselhamento genético

O câncer de ovário não BRCA, ou câncer de ovário que ocorre em mulheres que não possuem uma mutação BRCA, ainda pode ser hereditário ou familiar. Acredita-se que, dos cerca de 20% dos cânceres de ovário que são hereditários, apenas alguns estão relacionados a mutações no gene BRCA. O teste (sequenciamento de DNA) para procurar outras mutações é importante, pois os tratamentos usados ​​para pessoas com mutações BRCA também podem funcionar para mulheres com essas outras mutações. Esses tratamentos incluem inibidores da poli (ADP-ribose) polimerase (PARP).

Estar ciente da presença de mutações genéticas (BRCA e não BRCA) que aumentam o risco de câncer de ovário também pode ser útil para mulheres que não têm a doença, portanto, elas têm a opção de prevenção primária ou secundária. Na verdade, alguns pesquisadores acreditam que tudo mulheres deveriam ser testadas e que tem boa relação custo-benefício, mesmo para quem não tem histórico familiar de câncer de ovário ou de mama.

Veremos algumas das mutações do gene não BRCA que estão associadas ao câncer de ovário, o quão comuns são, o quanto aumentam o risco (quando conhecidas) e exatamente como ser portador de uma dessas alterações genéticas aumenta o risco.

Termos de Definição

Ao discutir o câncer familial de ovário e / ou mama, é importante definir alguns termos. O termo câncer de ovário "esporádico" refere-se a cânceres que não são considerados hereditários.

Os cânceres de ovário hereditários ou familiares, por outro lado, referem-se aos cânceres de ovário que ocorrem em uma mulher com predisposição genética. Isso nem sempre significa que uma mutação genética específica pode ser encontrada. É provável que existam muitas alterações genéticas ou combinações de genes que afetam o risco que ainda precisam ser descobertas. Se uma pessoa tem uma forte história familiar de câncer de ovário (e / ou câncer de mama), um câncer pode ser considerado familiar, mesmo que uma mutação específica não possa ser identificada.

Também é importante observar de antemão que diferentes mutações (ou alterações) de genes apresentam riscos diferentes. Algumas mutações podem aumentar o risco significativamente, enquanto outras aumentam apenas ligeiramente o risco. Isso é conhecido como "penetrância".

Outro termo confuso que você pode encontrar é "BRCA de tipo selvagem" ou outros genes de "tipo selvagem". Isso simplesmente se refere a genes que não carregam o tumor específico.

Existem diferentes tipos de testes genéticos, mas é de particular importância destacar que os testes genéticos caseiros não são suficientes para descartar mutações genéticas que aumentam o risco de câncer de ovário ou de mama.

Fundamentos

O câncer de ovário ocorre em cerca de uma em 75 mulheres; as mulheres têm um risco ao longo da vida de desenvolver a doença de 1,6%. Ao falar sobre câncer de ovário, é importante observar que isso inclui câncer de ovário, câncer de trompa de Falópio e câncer peritoneal primário e, de fato, acredita-se que a maioria dos cânceres epiteliais de ovário se origina nas trompas de Falópio.

Existem diferentes tipos de câncer de ovário também, e o tipo específico de tumor pode ser importante quando se considera o risco genético:

• Tumores epiteliais de ovário: Eles são responsáveis ​​por 85% a 90% dos cânceres de ovário e são subdivididos em tumores mucinosos (mais comuns), endometróides e serosos.
• Tumores estromais: Esses tumores podem ser benignos ou malignos e ocorrem nos tecidos que sustentam os ovários. Os exemplos incluem tumores de Sertoli-Leydig e tumores de células da granulosa.
• Tumores de células germinativas: Esses tumores representam apenas 3% dos cânceres de ovário, mas são o tipo mais comum encontrado em crianças e mulheres jovens. Os exemplos incluem teratomas imaturos, disgerminomas e tumores dos seios endodérmicos.
• Câncer de ovário de pequenas células: Este tumor raro é responsável por apenas cerca de 1 em 1000 cânceres de ovário.

A maioria das mutações discutidas abaixo está associada ao câncer epitelial de ovário, embora algumas, por exemplo, mutações STK11, possam estar associadas a tumores estromais.

Importância

O câncer de ovário tem sido denominado "assassino silencioso", pois está frequentemente em estágios avançados antes que os sintomas se tornem aparentes e seja diagnosticado. Atualmente é a quinta causa mais comum de mortes relacionadas ao câncer em mulheres

Porcentagem de cânceres de ovário considerados hereditários

A porcentagem exata de cânceres de ovário considerados hereditários varia de acordo com o estudo, com uma faixa de 5% a 20%. Parece, no entanto, que o limite superior dessa faixa (20% ou até mais) pode ser mais preciso, e isso poderia aumentar ainda mais no futuro, à medida que mais avanços forem feitos. A porcentagem de cânceres de ovário considerados hereditários também varia com a geografia.

Dos cânceres de ovário hereditários, o número devido a mutações no BRCA por si só também varia de acordo com o estudo.

Estudo da predisposição genética para câncer de ovário

Conforme observado, há muitas incógnitas quanto à frequência exata das mutações genéticas no câncer de ovário, e há muitas razões para isso. A capacidade de observar todo o genoma (sequenciamento do exoma completo) é recente. Além disso, nem todo mundo é testado para mutações.

Como o câncer de ovário se desenvolve

O câncer de ovário começa quando uma série de mutações genéticas dá origem a uma célula (uma célula cancerosa) que cresce de forma descontrolada. Isso geralmente inclui mutações em ambos os oncogenes, genes que codificam para proteínas que controlam o crescimento da célula e genes supressores de tumor, genes que codificam para proteínas que reparam DNA danificado ou se livram de células anormais que não podem ser reparadas (então o célula não continua a sobreviver e se tornar uma célula cancerosa).

Células cancerosas vs. células normais: como são diferentes?

Mutações somáticas vs. germinativas

Distinguir entre mutações somáticas (adquiridas) e germinativas (herdadas) é muito importante, especialmente com o advento de terapias direcionadas para câncer de ovário.

Mutações germinativas (hereditárias)

As mutações da linha germinativa são hereditárias e podem ser transmitidas de um pai para sua descendência. Eles estão presentes em todas as células do corpo. Estas mutações genéticas podem ser autossômicas dominantes (como BRCA) ou autossômicas recessivas. Com genes autossômicos dominantes, apenas um gene precisa ser mutado para aumentar o risco de câncer.

As mutações genéticas em si não causa câncer, mas sim aumentar o risco ou conferir uma predisposição genética. Isso é mais fácil de entender observando que muitas dessas mutações ocorrem em genes supressores de tumor. Quando as proteínas produzidas por esses genes não funcionam adequadamente, ou seja, não reparam ou eliminam células danificadas, as células podem se desenvolver em células cancerosas. Neste caso, o chance de desenvolver câncer é maior.

Genes hereditários do câncer não diretamente causa Câncer. O que é herdado é o predisposição para desenvolver Câncer.

Nem todo risco genético está provavelmente relacionado a mutações ou alterações em genes específicos. Uma combinação de genes ou interações entre diferentes genes comuns também pode levar a um risco maior. Estudos conhecidos como estudos de associação do genoma identificaram loci associados ao câncer de ovário.

Mutações somáticas (adquiridas)

A maioria mutações envolvidas no câncer de ovário (pelo menos de acordo com o pensamento atual) ocorrem após o nascimento (mutações somáticas), ou pelo menos após a concepção. Essas mutações são aquelas que você costuma ouvir falar quando alguém faz um teste em seu tumor para determinar se uma terapia direcionada pode ser eficaz para seu câncer.

Isso é simplista e as mutações da linha germinativa podem afetar o tratamento, um foco deste artigo.

Mutações genéticas hereditárias (linha germinativa) vs. adquiridas (somáticas) no câncer

Câncer de Ovário Hereditário

Nem todas as pessoas com câncer de ovário hereditário apresentam uma mutação conhecida ou mesmo uma história familiar da doença. O câncer de ovário pode ser facilmente hereditário se ninguém na família teve câncer de ovário ou de mama, e as mutações são freqüentemente encontradas quando não são esperadas. Dito isso, algumas mulheres têm maior probabilidade de ter câncer de ovário hereditário do que outras.

Chance de que o câncer de ovário seja hereditário

Um câncer de ovário tem maior probabilidade de ser hereditário quando:

• O câncer epitelial de ovário é diagnosticado em uma mulher mais jovem
• Uma mulher tem um histórico familiar de câncer de ovário, mama ou cólon

Câncer hereditário de mama e ovário

O câncer de ovário e o câncer de mama são frequentemente relacionados sob o título "câncer de mama hereditário e câncer de ovário". Embora muitas mutações hereditárias aumentem o risco de ambos, elas podem fazer isso em graus diferentes. E algumas mutações ligadas ao câncer de ovário não estão associadas ao câncer de mama e vice-versa.

Algumas mutações ligadas ao câncer de ovário que não parecem aumentar o risco de câncer de mama incluem aquelas em RAD51C, RAD51D, BRIP1, MSH2 e PMS2.

Mutações BARD1 estão associadas ao câncer de mama, mas não parecem estar associadas ao câncer de ovário, pelo menos em um estudo.

Mutações do gene não BRCA que aumentam o risco de câncer de mama

Definindo Penetrância

Nem todas as mutações ou alterações genéticas associadas ao câncer de ovário apresentam o mesmo risco. O risco relacionado à mutação, ou penetrância, é mais fácil de entender falando sobre as mutações BRCA. Mutações BRCA são consideradas como tendo Alto penetrância, o que significa que a presença da mutação está associada a um aumento significativo do risco. Ter uma mutação BRCA1 está associado a um risco vitalício de desenvolver câncer de ovário de 40% a 60%, enquanto o associado a mutações BRCA2 é de 20% a 35%. Algumas mutações apenas aumentam o risco em um pequeno grau, digamos, um risco ao longo da vida de 4%.

A penetração com uma mutação específica é importante quando se trata de tratamentos preventivos. Uma salpingo-ooforectomia preventiva (remoção dos ovários e das trompas de Falópio) pode ser uma boa opção quando há um alto risco de desenvolvimento de câncer (como com mutações BRCA1). Em contraste, se uma mutação apenas duplica o risco de câncer de ovário (duas vezes a incidência média de 1,6%), os riscos relacionados à cirurgia (e falta de estrogênio em adultos jovens) podem facilmente superar o benefício potencial.

Mutações não BRCA associadas ao câncer de ovário

As mutações não BRCA são muito importantes no câncer de ovário, pois uma mulher que carrega uma dessas mutações pode ter um risco maior de desenvolver a doença do que alguém com um forte histórico familiar de câncer de ovário. Em mulheres que já têm câncer de ovário, saber que uma dessas mutações está presente pode afetar as opções de tratamento.

Incidência de mutações do gene não BRCA em câncer de ovário

A ciência ainda é jovem, mas os pesquisadores descobriram que mutações em 11 genes estão associadas a um risco significativamente aumentado de câncer de ovário. Esses incluem:

• ATM OU 1,69
• BRCA1
• BRCA2
• BRIP1
• MLH1
• MSH6
• NBN
• RAD51C
• RAD51D
• STK11: risco 40 vezes OU 41,9
• (Houve um risco ligeiramente aumentado associado às mutações PALB2, mas isso precisa de mais estudos)

O risco de desenvolver câncer de ovário se você tiver uma dessas mutações (penetrância) é maior com mutações STK11 (risco 41,9 vezes a média) e menor com mutações ATM (embora mutações ATM sejam relativamente comuns).

Síndrome de Lynch

Alguns deles são genes de susceptibilidade à síndrome de Lynch, incluindo mutações em MLH1, MSH2 (mais comum com câncer de ovário) e MSH6. No geral, acredita-se que a síndrome de Lynch seja responsável por 10% a 15% dos cânceres de ovário hereditários.

MSH6

Mutações em MSH6 são consideradas mutações de "risco moderado" e estão mais fortemente associadas ao câncer de ovário do que ao câncer de mama. O risco de câncer de ovário era 4,16 vezes o normal, e a mutação estava associada ao diagnóstico de câncer epitelial de ovário em uma idade jovem. (Também foi associado ao câncer de mama lobular invasivo de início precoce).

ATM

Mutações no gene ATM são relativamente comuns, sendo encontradas em cerca de 1 em 200 pessoas, e parecem aumentar o risco de câncer de ovário em cerca de 2,85 vezes. Mutações ATM também estão associadas a um risco aumentado de câncer de mama. A frequência dessas mutações é um exemplo que levou alguns pesquisadores a recomendar o rastreamento de todas as mulheres, já que muitas pessoas que carregam a mutação (e estão em risco de câncer de ovário) não têm histórico familiar da doença.

RAD51C e RAD51D

As mutações RAD51C e RAD51D são incomuns e o aumento exato do risco não pôde ser determinado no estudo JAMA.

BRIP1

BRIP1 é um gene supressor de tumor, e acredita-se que mutações no BRIP1 estejam presentes em cerca de 1 em 2.000 mulheres. Está associada ao câncer de mama de início precoce, mas os achados com o câncer de ovário são mistos. No estudo de penetrância, o risco de câncer de ovário foi 2,6 vezes a média.

TP53

A síndrome de Li-Fraumeni é uma síndrome rara relacionada a uma mutação da linha germinativa em TP53. Está associada ao câncer de ovário em idade precoce com risco 18,5 vezes maior, assim como a muitos outros tipos de câncer.

STK11

Conforme observado, as mutações STK11 foram associadas ao maior risco. Além dos cânceres epiteliais de ovário, essas mutações também podem aumentar o risco de tumores estromais.

Implicações de tratamento de mutações genéticas BRCA e não BRCA

Para aqueles que têm câncer de ovário, determinar se uma mutação do gene BRCA ou não BRCA está presente pode afetar o tratamento do câncer de ovário, pois os tumores que abrigam essas mutações podem se comportar de maneira diferente.

Por exemplo, os inibidores de PARP (dos quais três estão agora aprovados para câncer de ovário em mulheres com mutações BRCA) parecem ser particularmente eficazes quando uma mutação BRCA (e provavelmente várias das outras) está presente. Além disso, mulheres com mutações no gene BRCA tendem a responder melhor à quimioterapia à base de platina e podem ter menos efeitos colaterais.

Por que os cânceres de ovário que apresentam mutações hereditárias respondem de maneira diferente ao tratamento

A maioria das mutações não BRCA associadas ao câncer de ovário são encontradas em genes supressores de tumor. Semelhante às proteínas codificadas pelos genes BRCA, as proteínas produzidas por esses genes geralmente resultam em células incapazes de reparar adequadamente seu DNA. Isso certamente pode afetar o risco de desenvolver câncer de ovário, mas também o tratamento.

Inibidores PARP

Proteínas conhecidas como poli (ADP-ribose) polimerases (PARP) são utilizadas pelas células no processo de reparo do DNA. Em tumores que têm mutações em genes supressores de tumor (genes de reparo de DNA), como BRCA, a inibição de PARP resulta na morte preferencial de células cancerosas, eliminando dois métodos de reparo.

(Mutações BRCA resultam em células incapazes de reparar quebras de fita dupla no DNA e os inibidores de PARP deixam as células incapazes de reparar quebras de fita simples.)

Os inibidores de PARP atualmente aprovados para câncer de ovário em mulheres com mutações BRCA incluem:

• Lynparza (laparib)
• Zejula (niraparib)
• Rubraca (rucaparib)

Teste e aconselhamento genético

Os testes genéticos, assim como o aconselhamento genético para aquelas que não apresentam uma mutação aparente, são importantes tanto no tratamento quanto na prevenção do câncer de ovário.

Razões para testar mulheres com câncer de ovário

Toda mulher que foi diagnosticada com câncer de ovário deve ter multigene teste-teste para procurar mutações BRCA e não BRCA. Isso inclui mulheres com e sem histórico familiar, pois o teste apenas daquelas com histórico familiar deixará de ver metade das mulheres que carregam essas mutações. O preço do sequenciamento de última geração caiu consideravelmente e, ao contrário das crenças de que saber de uma mutação poderia diminuir a qualidade de vida, esse não parece ser o caso.

Razões para incluir:

• Para orientar o tratamento: O conhecimento das mutações não apenas indica quem pode responder aos inibidores de PARP, mas prediz a sensibilidade a alguns medicamentos de quimioterapia.
• Para beneficiar os membros da família: Se você tiver uma mutação hereditária, isso permitirá que você informe outros membros da família para que eles possam considerar as opções de prevenção primária ou secundária (triagem).
• Para avaliar o seu risco de outros tipos de câncer: Algumas mutações aumentam o risco não apenas de câncer ovariano, mas de outros. Por exemplo, as mutações do gene BRCA2 estão associadas não apenas ao câncer de ovário, mas também ao câncer de mama, câncer de pâncreas, câncer de próstata e outros. Não é incomum que as pessoas desenvolvam um segundo câncer primário (um segundo câncer não relacionado) e, em alguns casos, as pessoas têm maior probabilidade de morrer de um segundo câncer primário do que seu diagnóstico original.

No passado, apenas mulheres com histórico familiar de câncer de ovário eram encaminhadas para teste, mas parece que isso não levaria em conta mais de 40% das mulheres com mutações BRCA sozinhas.

A National Comprehensive Cancer Network (NCCN) afirma que todas as mulheres (independentemente da história familiar) que foram diagnosticadas com câncer epitelial de ovário, câncer de trompas de Falópio ou câncer peritoneal primário devem receber aconselhamento genético e considerar o teste BRCA. Com base em descobertas recentes, é provável que isso inclua testes para outras mutações associadas ao câncer de ovário também.

A triagem de todos é econômica e salva vidas

Não apenas todas as pessoas que foram diagnosticadas com câncer de ovário devem ser examinadas, mas recentemente descobriu-se que é econômico fazer a triagem de todas as mulheres, incluindo aquelas que não têm histórico familiar de câncer. A triagem de todos (teste populacional) com mais de 30 anos de idade para mutações em BRCA1, BRCA2, RAD51C, RAD51D, BRIP1 e PALB2 por si só não só reduziria os custos em um sistema de saúde tenso, de acordo com este estudo, mas evitaria milhares de ovários e câncer de mama nos EUA

Risco de câncer: conheça seu projeto genético

Prevenção primária e secundária em sobreviventes de câncer de ovário

Para aquelas que têm câncer de ovário, encontrar a presença de uma mutação (BRCA ou não BRCA) pode afetar o rastreamento de outros tipos de câncer, como câncer de mama. Existem diretrizes que você pode discutir com seu médico.

Uma palavra de Verywell

O teste genético para mutações do gene não BRCA, além de mutações BRCA, deve ser considerado para todos com câncer de ovário. Os resultados podem não apenas afetar suas opções de tratamento atuais, mas podem fornecer orientação em medidas para reduzir o risco de qualquer outro câncer associado à mutação. Além disso, o teste pode fornecer aos membros da sua família informações importantes que podem, em última análise, reduzir o risco de desenvolver câncer (ou pelo menos descobrir o câncer nos estágios iniciais).

Há muito a aprender, e a ciência que cerca as mutações não BRCA ainda está em sua infância. Se você descobrir que tem uma dessas mutações, é importante encontrar um médico que conheça e tenha experiência com pacientes com sua mutação específica. Procurar outras pessoas que tenham sua mutação em comunidades on-line de câncer não só pode fornecer seu apoio (nada como conversar com alguém que "já passou por isso"), mas muitas vezes é uma excelente maneira de ficar a par das pesquisas mais recentes. Uma vez que os padrões não estão em vigor com as mutações BRCA, você pode considerar os ensaios clínicos. Mais importante ainda, seja seu próprio defensor no tratamento do câncer e faça perguntas suficientes para ficar satisfeito de estar no caminho certo.

Como se defender como paciente com câncer

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