Contente
- O que é beta-amilóide?
- Destruição de sinapses
- Actina e Cofilina
- Alvos de drogas
- Teorias Alternativas
Enquanto muitas perguntas ainda não foram respondidas, a hipótese da cascata amilóide propõe que o acúmulo excessivo de um peptídeo chamado beta-amilóide é o evento-chave na doença de Alzheimer: esse acúmulo desencadeia uma série de eventos que resultam na morte de células cerebrais e, eventualmente, Doença de Alzheimer.
O que é beta-amilóide?
A beta-amilóide, também chamada de beta-amilóide, é formada a partir de uma grande proteína chamada proteína precursora de amilóide (APP). Os pesquisadores ainda não sabem exatamente a função da APP, mas ela pode afetar a atividade das células cerebrais.
Enzimas especiais (chamadas secretase) cortam essa proteína em locais específicos, e um dos produtos dessa "clivagem" é o peptídeo beta-amilóide.
Esses peptídeos beta-amilóides se agrupam no que é chamado de oligômeros e, de acordo com a hipótese da cascata amilóide, são esses oligômeros que são tóxicos para as células cerebrais, causando os problemas cognitivos iniciais na doença de Alzheimer.
Mais tarde, esses oligômeros formam as placas características da doença de Alzheimer, mas são os oligômeros - em oposição às placas - que são os verdadeiros agentes tóxicos.
Destruição de sinapses
Na verdade, a pesquisa publicada na revista Ciência em 2013, descobriu que a beta-amiloide começa a destruir sinapses antes de se aglomerar em placas que levam à morte de células nervosas.
Usando camundongos geneticamente modificados, os pesquisadores identificaram uma nova proteína, chamada PirB em camundongos e LilrB2 em humanos, que atrai grupos de beta-amilóide e desencadeia uma cascata de atividades bioquímicas que resultam na destruição de sinapses.
Os ratos sem PirB eram resistentes à quebra de memória e perda de sinapses associadas à doença de Alzheimer.
Actina e Cofilina
Além disso, a pesquisa identificou outra enzima, a cofilina, e sua interação com a proteína actina pode ser a chave para compreender o declínio da memória na doença de Alzheimer.
A actina é uma proteína essencial para manter a estrutura sináptica. Cofilin decompõe a actina.
Quando o beta-amiloide se liga ao PirB, a atividade da cofilina aumenta, resultando na destruição da actina e na deterioração das sinapses, levando à perda de memória.
Alvos de drogas
A hipótese da beta-amiloide tem sido fundamental no desenvolvimento de drogas para prevenir e tratar a doença de Alzheimer. No entanto, até o momento, as empresas farmacêuticas não tiveram muito sucesso com ele.
Solanezumab
Em 2016, a Eli Lilly interrompeu os testes de solanezumabe, medicamento para Alzheimer, depois que os pacientes que o tomaram não demonstraram sinais de melhora em comparação com aqueles que tomaram um placebo.
A droga, projetada para reduzir o acúmulo de placas amilóides no cérebro, foi estudada em 2.129 pacientes com diagnóstico de demência leve devido à doença de Alzheimer que participaram do estudo multinacional EXPEDITION3.
Embora a pesquisa sugira que o solanezumabe foi eficaz na quebra das placas de beta-amiloide, a droga não teve impacto no funcionamento cognitivo.
Verubecestat
Em 2017, a Merck interrompeu os ensaios de seu verubecestat, um medicamento para Alzheimer, um inibidor da enzima 1 de clivagem de proteína precursora da beta-amilóide (BACE).
Em um estudo com 1.958 pacientes com diagnóstico clínico de doença de Alzheimer leve a moderada, a droga reduziu os níveis de beta-amilóide no fluido cérebro-espinhal, mas não afetou a memória ou a função cognitiva.
O estudo foi interrompido precocemente devido à falta de eficácia e eventos adversos, incluindo erupção cutânea, quedas e lesões, distúrbios do sono, ideação suicida, perda de peso e mudança na cor do cabelo.
Teorias Alternativas
Embora várias linhas de evidência que apóiem a hipótese da cascata amilóide, também há uma série de desafios para ela. Por um lado, a beta-amilóide que se acumula nas placas ocorre no envelhecimento normal, bem como na doença de Alzheimer.
Por outro lado, depósitos de outra proteína chamada tau formam emaranhados que se correlacionam melhor com problemas cognitivos na doença de Alzheimer do que placas.
Finalmente, existem outras teorias alternativas, como a hipótese da cascata mitocondrial, que foram propostas como explicações para o que causa a doença de Alzheimer.