Contente
- Combinando terapia direcionada e imunoterapia
- Terapia direcionada (inibidor BRAF e inibidor MEK)
- Imunoterapia
- Desafios na comparação de terapia direcionada e imunoterapia
- Terapia de trigêmeos
- Usos
Embora a terapia direcionada (inibidores de BRAF e MEK) e a imunoterapia (inibidores de checkpoint) tenham melhorado significativamente a sobrevida, há prós e contras em cada abordagem que devem ser considerados ao escolher o tratamento.
Mutações BRAF no câncerCombinando terapia direcionada e imunoterapia
A terapia tripla, ou a combinação de duas drogas de terapia direcionada com uma droga de imunoterapia para melanoma, é uma resposta potencial a uma decisão muito desafiadora que as pessoas devem enfrentar quando diagnosticadas com melanoma metastático ou localmente avançado inoperável.
Esses dois avanços relativamente novos no tratamento do melanoma aumentaram significativamente a sobrevida, mas ambos têm suas próprias vantagens e desvantagens.
Os primeiros estudos projetados para combinar as duas abordagens não tiveram sucesso (havia muitos efeitos colaterais), mas quatro ensaios clínicos recentes demonstraram agora que a combinação pode melhorar os resultados em mais de uma das abordagens sozinha, e com efeitos colaterais controláveis.
Antes de discutir os benefícios e riscos potenciais da combinação de terapia direcionada com drogas de imunoterapia para melanoma, é útil examinar essas duas abordagens separadamente com relação a seus próprio benefícios e riscos.
Muitas pessoas ainda precisam fazer a escolha entre esses tratamentos e, mesmo para aqueles que escolhem a terapia combinada, é útil conhecer os benefícios e riscos de cada medicamento.
Terapia direcionada (inibidor BRAF e inibidor MEK)
Embora alguns cânceres tenham muitas alterações genéticas que "impulsionam" o crescimento do tumor, alguns cânceres têm mutações genéticas específicas ou outras alterações genômicas que são principalmente responsáveis pelo crescimento do tumor. Os genes codificam proteínas, e essas proteínas, por sua vez, funcionam como sinais de alguma forma para impulsionar o crescimento do tumor.
Drogas que visam essas proteínas ou vias específicas no crescimento de um câncer são chamadas de terapias direcionadas e, uma vez que interferem na via que faz com que o câncer cresça, muitas vezes podem interromper (pelo menos temporariamente) seu crescimento.
Uma vez que as terapias direcionadas visam vias específicas, elas tendem a funcionar para um grande número de pessoas que têm tumores que contêm uma mutação específica. Devido a esse mecanismo, eles geralmente têm menos efeitos colaterais do que tratamentos como a quimioterapia.
A terapia direcionada para pessoas com melanoma BRAF V600 positivo inclui o uso de um inibidor BRAF e um inibidor MEK. Embora a resistência se desenvolva para a maioria das pessoas, o tempo até que a resistência se desenvolva é maior quando a combinação é usada. Parece contra-intuitivo, mas a incidência de efeitos colaterais é realmente menor em pessoas que recebem uma combinação dos dois inibidores, em vez de apenas um inibidor de BRAF.
Os medicamentos de terapia direcionada retardam ou interrompem o crescimento de um câncer, mas não curam (com raras exceções) o câncer. Se os medicamentos forem interrompidos, o câncer começa a crescer novamente.
Vantagens e desvantagens
Uma vantagem clara da terapia direcionada sobre a imunoterapia (quando uma escolha entre as duas deve ser feita) é que as terapias direcionadas funcionam em uma proporção maior de pessoas.
A maior desvantagem da terapia direcionada é que a resistência se desenvolve com o tempo (geralmente dentro de nove meses a 12 meses após o início dos medicamentos). Ao contrário da imunoterapia, os medicamentos devem ser mantidos em longo prazo para serem eficazes, e isso pode ser muito caro.
Alguns estudos recentes sugerem que respostas duráveis (respostas de longo prazo) às vezes são possíveis apenas com terapia direcionada. Dito isso, um estudo de 2020 observa que até 20% das pessoas têm respostas duráveis (respostas que duram mais de cinco anos) com essas drogas.
Um estudo de 2019 analisando a combinação de Tafinlar (dabrafenibe) e Mekinist (trametinibe) ao longo de um período de cinco anos. Ele descobriu que cerca de um terço das pessoas com mutação BRAF V600E ou V600K tiveram um benefício de longo prazo com os medicamentos.
Para superar essa resistência, os pesquisadores têm olhado para a opção de adicionar um medicamento de imunoterapia (abaixo) e bloquear outras áreas do caminho.
Medicamentos de terapia direcionada
Existem vários inibidores BRAF e MEK diferentes, e isso pode ser confuso ao examinar as opções de combinação em potencial.
Os inibidores BRAF atualmente disponíveis incluem:
- Zelboraf (vemurafenib): Este foi o primeiro medicamento aprovado em 2011 para as mutações BRAF V600E.
- Tafinlar (dabrafenib): Tafinlar foi aprovado (em combinação com Mekinist) em 2013 para as mutações V600 E e V600K.
- Braftovi (encorafenib)
Os inibidores de MEK incluem:
- Mekinist (trametinib)
- Cotellic (cobimetinib)
- Mektovi (binimetinib)
Imunoterapia
A imunoterapia é uma abordagem ao câncer que usa o sistema imunológico ou os princípios do sistema imunológico para tratar o câncer.
Existem muitos tipos de imunoterapia, sendo os inibidores de checkpoint a categoria atualmente usada para tratar o melanoma. Essas drogas funcionam essencialmente "tirando os freios" de nosso sistema imunológico para que possam lutar contra as células cancerosas. Nosso sistema imunológico sabe como combater o câncer, mas os cânceres encontraram maneiras de se "esconder" do sistema imunológico, às vezes recrutando células normais do corpo (o microambiente do tumor) para ajudar.
Vantagens e desvantagens
Uma vantagem dos inibidores de checkpoint em relação à terapia direcionada é a chance de uma pessoa ter uma resposta de longo prazo / duradouro ao medicamento (o que é chamado de resposta durável). Embora não seja sinônimo de cura, uma resposta durável significa que, para algumas pessoas, o crescimento do câncer será controlado por um longo período de tempo; talvez muitos anos.
Além disso, e ao contrário da maioria dos tratamentos para câncer, o benefício pode continuar por muito tempo depois que os medicamentos foram interrompidos (embora ainda seja incerto quando parar os medicamentos). Isso poderia, em teoria, ser menos oneroso a longo prazo. Também existe a possibilidade, embora seja muito cedo para saber, de que algumas pessoas tratadas com esses medicamentos possam ser curadas. O motivo é que os medicamentos podem fazer com que o corpo elabore uma resposta imune a um câncer que continua muito depois de os medicamentos serem retirados.
Uma grande desvantagem é que menos pessoas respondem à imunoterapia (inibidores de checkpoint).
Medicamentos para imunoterapia
Alguns inibidores de checkpoint que foram usados com melanoma incluem:
- Imfinzi (atezolizumab)
- Yervoy (ipilimumab)
- Keytruda (pembrolizumab)
- Opdivo (nivolumabe)
- PDR-001 (espartalizumab)
Desafios na comparação de terapia direcionada e imunoterapia
É importante observar que é difícil comparar estudos que analisam terapias direcionadas apenas com imunoterapias. Os estudos que analisam o efeito das drogas imunoterápicas sobre o melanoma costumam examinar todos que usam essas drogas, tenham ou não uma mutação BRAF. Os estudos que analisam a terapia direcionada incluem apenas pessoas com tumores com mutações BRAF.
Como os melanomas que contêm mutações BRAF tendem a ter um prognóstico diferente daqueles que não contêm, esses estudos não podem ser comparados diretamente.
O câncer será curado?Terapia de trigêmeos
Embora as primeiras tentativas de combinar essas duas formas de terapia tenham fracassado (muitos efeitos colaterais), estudos mais recentes descobriram que a combinação às vezes pode melhorar a sobrevida com efeitos colaterais razoáveis.
Quatro ensaios clínicos separados usando combinações diferentes são dignos de nota:
- Um ensaio clínico com Imfinzi, Zelboraf, e Cotellic. Tinha 39 pacientes inscritos.
- Um ensaio clínico com espartalizumab, Tafinlar,e Mekinist. Tinha 36 pacientes inscritos.
- Um ensaio clínico com Keytruda, Tafinlar,e Mekinist. Teve 15 inscritos.
- Um ensaio clínico (seguindo o ensaio acima) envolveu dois grupos. Um usado Keytruda, Tafinlar, e Mekinist e o outro recebeu Tafinlar, Mekiniste um placebo (60 pessoas).
No geral, as taxas de resposta (63% a 75%) com a combinação de tratamentos foram maiores do que seria esperado com apenas imunoterapia. As taxas de resposta variaram em diferentes estudos, mas tendem a ficar em torno de 75% com terapia direcionada e 33% a 40% com imunoterapia.
A duração mediana da resposta (quanto tempo a resposta durou) foi mais longa do que normalmente visto com a terapia direcionada ou imunoterapia sozinha e um número significativo de pessoas teve uma resposta durável que continuou no momento em que o estudo foi publicado.
Por exemplo, em um estudo, a taxa de resposta objetiva foi de 71,8%, a duração mediana da resposta foi de 17,4 meses e 39,3% das pessoas continuaram a responder ao medicamento quando o estudo foi publicado (o estudo continua como um ensaio de fase III) .
No estudo que comparou a terapia combinada com a terapia direcionada mais um placebo, houve melhores resultados. A sobrevida livre de progressão mediana foi cerca de seis meses a mais.
Mecanismo
Em vez de simplesmente ser um benefício de mais drogas, acredita-se que a combinação dessas terapias pode ser sinérgica.
Por exemplo, as terapias direcionadas podem ajudar a impedir que o câncer se espalhe, enquanto a imunoterapia estimula o sistema imunológico a atacar as células cancerosas que estão presentes. Há algumas evidências de que este seja o caso, com tumores em pessoas que receberam terapia tripla tendo, em média, mais células T presentes em seus tumores (os inibidores de BRAF podem aumentar a capacidade das células T iniciadas pela imunoterapia para penetrar no tumor).
Há também mecanismos a serem detalhados para abordar aqui, como a forma como a combinação pode afetar a área ao redor do tumor (o microambiente do tumor) e a vigilância imunológica.
Usos
A terapia com trigêmeos ainda é experimental, embora estudos clínicos ativos estejam em andamento e o uso possa se tornar muito mais difundido em um futuro próximo.
A terapia tripla é projetada para pessoas com melanoma metastático ou irressecável (localmente avançado) e provavelmente será aprovada como terapia de primeira linha. Ele só deve ser usado em pessoas com melanoma BRAF positivo (cerca de 50% das pessoas com melanoma metastático), pois os inibidores BRAF podem, na verdade, aumentar o crescimento de tumores que não abrigam mutações BRAF.
Ensaios clínicos específicos para terapia de trigêmeos geralmente têm requisitos específicos que devem ser atendidos para a participação, como estar em boa saúde em geral (ter um status de bom desempenho) e muito mais.
Testando
O teste de mutações BRAF pode ser feito por meio de uma amostra de tecido (de uma biópsia) ou por meio de uma amostra de sangue (biópsia líquida). Existem vantagens e desvantagens em cada método e, em alguns casos, os oncologistas recomendam testar ambos, se possível.
Existem dois conceitos que costumam ser confusos para as pessoas que estão considerando uma terapia direcionada. Um é a heterogeneidade, ou como os tumores podem diferir em diferentes regiões. Por exemplo, um melanoma pode ser BRAF positivo em uma região e negativo em outra.
Outro conceito desafiador é a discordância, ou como os tumores podem mudar com o tempo. Um tumor que é inicialmente BRAF negativo pode se tornar BRAF positivo quando progride ou se espalha. Os cânceres estão constantemente mudando e desenvolvendo novas mutações, incluindo algumas que impulsionam o crescimento do câncer.
Antes de usar a terapia de trigêmeos
Antes de usar a terapia de trigêmeos, é importante compreender os riscos e benefícios potenciais para você como indivíduo. Em estudos clínicos e com medicamentos recentemente aprovados, você também deve compreender que efeitos colaterais incomuns ou raros da terapia podem ainda não ter sido observados. A vigilância pós-comercialização de medicamentos às vezes revela efeitos adversos que não haviam sido observados ou previstos anteriormente.
Medicamentos e Doses
As doses e o esquema dos medicamentos variam de acordo com a combinação específica de medicamentos usados. Conforme observado, há várias combinações diferentes de inibidores BRAF / MEK e drogas de imunoterapia sendo avaliadas.
Os inibidores BRAF e MEK são tomados por via oral, com os medicamentos mais comuns sendo usados duas vezes ao dia com o estômago vazio. É importante conversar com seu médico sobre o que fazer se você acidentalmente perder uma dose. Os inibidores de checkpoint são administrados por via intravenosa em um centro de infusão.
Efeitos colaterais
Os efeitos colaterais específicos que você pode esperar variam de acordo com os medicamentos prescritos.
- Os efeitos colaterais dos inibidores BRAF / MEK incluem espessamento da pele e erupções cutâneas, diarréia, febre, calafrios, dores nas articulações e fadiga.
- Os efeitos colaterais mais comuns dos inibidores de checkpoint incluem inflamação (dos pulmões, pele, trato gastrointestinal e outros) e problemas endócrinos (como hipotireoidismo).
Surpreendentemente, a combinação de um inibidor BRAF e um inibidor MEK tende a causar menos efeitos colaterais do que qualquer um dos medicamentos usados isoladamente
Avisos e interações
Em pessoas mais velhas, o risco de reações adversas com inibidores BRAF é aumentado e as pessoas com mais de 75 anos devem ser monitorizadas de perto.
Os inibidores de BRAF não devem ser usados por pessoas com tumores que não contêm mutações de BRAF, pois esses medicamentos podem, na verdade, levar a um crescimento mais rápido do câncer.
Uma palavra de Verywell
Um progresso significativo foi feito no tratamento do melanoma metastático com terapia direcionada e imunoterapia, e agora as combinações desses tratamentos sugerem melhorias ainda maiores na sobrevida. Com os tratamentos mudando isso rapidamente, no entanto, pode ser um desafio encontrar informações atualizadas para ajudá-lo a tomar decisões.
É importante fazer muitas perguntas. Também pode ser benéfico obter uma segunda opinião em um centro de câncer que tem médicos especializados em melanoma. Conectar-se com a comunidade on-line do câncer de melanoma metastático também pode ser inestimável e uma fonte de apoio, mesmo enquanto você aprende as últimas novidades sobre sua doença.