Contente
- Padrões de herança
- Causas
- Sintomas
- Fenótipos ALD masculinos
- Sintomas ALD Femininos
- Diagnóstico
- Triagem ALD
- Tratamento
- Transplante de células-tronco
- Terapia de reposição hormonal
- Óleo de Lorenzo
ALD é uma doença genética extremamente rara que afeta um em cada 20.000 a 50.000 indivíduos em todo o mundo, principalmente do sexo masculino. Pode ser definitivamente diagnosticada com um teste genético capaz de detectar uma mutação conhecida como ABCD1 no cromossomo X. O mesmo teste pode ser usado para triagem pré-natal, neonatal e pré-concepção.
Embora o início dos sintomas possa variar desde a primeira infância até os últimos anos da idade adulta, os meninos mais jovens são os mais gravemente afetados, com a morte ocorrendo geralmente de um a 10 anos após o primeiro aparecimento dos sintomas.
Padrões de herança
Os sintomas da ALD podem variar de acordo com o sexo e o estágio da vida em que aparecem pela primeira vez. ALD é uma doença recessiva ligada ao X, o que significa que a mutação genética está localizada no cromossomo X, um dos dois que determinam o sexo de uma pessoa. As mulheres têm dois cromossomos X (XX) e os homens têm um cromossomo X e um Y (XY).
De modo geral, os homens são os mais afetados por um transtorno recessivo ligado ao X, enquanto as mulheres geralmente são portadoras da mutação. Há várias razões para isso:
- Se um casal tiver um menino, a mãe contribuirá com o cromossomo X com a mutação ABCD1, enquanto o pai contribuirá com o cromossomo Y. Como a maioria das mães terá um cromossomo X afetado e um cromossomo X normal, o menino terá 50/50 de chance de herdar ALD.
- Se o casal tem uma menina, é extremamente raro que a mãe e o pai contribuam com a mutação ABCD1. Na maioria dos casos, a menina terá um cromossomo X normal. Nesse caso, a doença pode se desenvolver, mas ser muito mais branda, pois o cromossomo X normal irá dominar o cromossomo X com a mutação recessiva ABCD1.
Causas
Uma mutação do gene ABCD1 causa o esgotamento de uma proteína que o corpo necessita para quebrar as moléculas de gordura conhecidas como ácidos graxos de cadeia muito longa (VLCFA). O acúmulo resultante de VLCFA parece ter um efeito inflamatório, destruindo gradualmente a bainha de mielina das células que compõem a substância branca do cérebro. Ele também prejudica diretamente a função das glândulas supra-renais e dos testículos, que produzem hormônios.
Por que essas células são afetadas e não outras ainda não está claro, visto que a concentração de VLCFA será a mesma em todo o corpo. Além disso, altas concentrações de VLCFA no sangue não correspondem necessariamente aos sintomas de ALD. Na verdade, algumas pessoas com alta concentração apresentam sintomas mais brandos, enquanto as mulheres às vezes apresentam valores de VLCFA completamente normais no sangue.
De um modo geral, porém, 99% dos homens com a mutação ABCD1 terão concentrações anormais de VLCFA.
Sintomas
Mesmo que uma criança herde a mutação ABCD1, os sintomas que ela pode sentir podem variar dramaticamente. No final, pode haver muitas variações diferentes da mutação (genótipos), cada uma correspondendo a uma expressão diferente da doença (fenótipo).
Embora os cientistas ainda não entendam totalmente essas variações, eles foram capazes de descrever os fenótipos com base em características compartilhadas em homens e mulheres, especificamente a idade de início e o curso típico da doença.
Fenótipos ALD masculinos
Cerca de 35 por cento dos casos de ALD se desenvolvem antes dos 11 anos de idade. Enquanto os homens com idades entre 21 e 37 representam um grupo ainda maior (46 por cento), as manifestações da doença serão frequentemente menos graves e, em alguns casos, podem nunca progredir além de um determinado estágio.
Os quatro fenótipos masculinos mais comuns podem ser amplamente descritos da seguinte forma:
- ALD cerebral infantil ocorre entre as idades de 4 e 8 e está associado a um declínio na função neurológica, incluindo transtorno de déficit de atenção, instabilidade emocional, hiperatividade e comportamentos perturbadores e levando a convulsões, espasticidade, incontinência, perda de habilidades motoras, cegueira e eventual demência não responsiva.
- ALD adolescente ocorre entre 11 e 21 anos com os mesmos sintomas da ALD cerebral na infância, embora se desenvolva em um ritmo mais lento.
- Adrenomieloneuropatia (AMN) ocorre entre 21 e 37 anos e é caracterizada por dor progressiva nos nervos (neuropatia), função motora e sensorial prejudicada e disfunção sexual. Cerca de 40 por cento progredirão para ALD cerebral.
- ALD adulto é um tipo que apresenta todas as características da ALD cerebral, mas sem os sintomas de AMN anteriores.
Muitos meninos com ALD com menos de 8 anos não terão a forma cerebral da doença, mas, em vez disso, desenvolverão a doença de Addison, um distúrbio no qual as glândulas supra-renais não produzem hormônios suficientes para o corpo funcionar normalmente. Também conhecido como insuficiência adrenal, os sintomas tendem a ser inespecíficos e incluem fadiga, náusea, escurecimento da pele e tontura ao levantar.
Existem alguns indivíduos com a mutação ABCD1 que não desenvolvem nenhum sintoma de ALD. É difícil dizer quantos são, visto que a ALD geralmente só é diagnosticada se os sintomas aparecerem. Somente se a triagem neonatal for realizada é que uma criança pode ser identificada e rastreada (mais sobre os testes abaixo).
Sintomas ALD Femininos
Os sintomas de ALD em mulheres tendem a se desenvolver apenas na idade adulta e são consideravelmente mais leves do que os homens. Na verdade, a maioria das mulheres com menos de 30 anos ficará totalmente sem sintomas. A única exceção é a doença de Addison, que pode atacar em qualquer idade, mas afeta apenas cerca de 1% das mulheres com ALD.
Normalmente, é apenas após os 40 anos que os primeiros sintomas característicos aparecem, que são amplamente classificados pelos seguintes fenótipos:
- Mielopatia leve afetará 55 por cento das mulheres com ALD, causando sensações anormais e às vezes desconfortáveis nas pernas, bem como reflexos exagerados.
- Mielopatia moderada a grave, afetando 15 por cento das mulheres, é caracterizada por sintomas de AMN masculina, embora mais leves.
- ALD cerebral afeta apenas cerca de 2 por cento das mulheres com ALD.
Diagnóstico
A ALD pode ser difícil de detectar, pois a doença tem muitas variações e costuma ser confundida com outros distúrbios mais comuns, particularmente nos estágios iniciais.Isso inclui transtorno de déficit de atenção / hiperatividade (TDAH) e esclerose múltipla (EM), outra doença causada pela desmielinização dos nervos.
Se houver suspeita de ALD, o primeiro passo seria medir a concentração de VLCFA em uma amostra de sangue. Isso é realizado com um teste conhecido como cromatografia gasosa-espectrometria de massa, que pode detectar e medir compostos específicos com base em suas propriedades de absorção de luz. Se os valores de VLCFA forem altos, o teste genético será realizado para confirmar a presença da mutação ABDC1.
Se os sintomas cerebrais forem identificados, um teste de imagem conhecido como imagem por ressonância magnética (MRI) pode ser solicitado. Uma ressonância magnética, que usa campos magnéticos e ondas de rádio para visualizar órgãos, é capaz de medir mudanças mínimas na substância branca do cérebro. As alterações, se houver, podem ser medidas por um sistema conhecido como pontuação de Loes, que classifica a gravidade das anormalidades cerebrais em uma escala de 0 a 34. Qualquer pontuação acima de 14 é considerada grave.
Triagem ALD
O teste genético também pode ser usado para rastrear mulheres grávidas e recém-nascidos para a mutação ABCD1. ALD foi adicionado ao Recommended Uniform Screening Panel (RUSP), a lista federal de doenças genéticas recomendadas para testes de triagem neonatal estaduais, em 2016.
O desafio da triagem, é claro, é que a presença da mutação ABCD1 não pode prever a gravidade dos sintomas, se houver. Por outro lado, pode ajudar a garantir que o tratamento seja administrado imediatamente se e quando os sintomas se desenvolverem.
O teste genético também pode ser usado para triagem pré-concepção. Nesse caso, se o teste de uma mulher for positivo para a mutação ABCD1, o que significa que um de seus cromossomos X carrega a mutação ABCD1, o casal terá 50 por cento de chance de ter um filho com alguma forma de ALD. Se o teste da mãe for positivo, o pai também pode ser testado, mas é extremamente improvável que ele também seja portador da mutação ABCD1, a menos que tenha ALD e não tenha sido diagnosticado.
Tratamento
A identificação precoce da mutação ABCD1 é vital para fornecer um tratamento eficaz para ALD. Dos tratamentos usados atualmente, apenas um transplante de células-tronco sanguíneas (também conhecido como transplante de células-tronco hematopoéticas) é capaz de interromper a perda de mielina, fundamental para o desenvolvimento de ALD cerebral.
Enquanto isso, a terapia de reposição hormonal pode ser usada para tratar a doença de Addison. Por sua vez, o óleo de Lorenzo, uma intervenção dietética, continua sendo um tratamento altamente controverso, com poucas evidências clínicas para apoiar seu uso.
Transplante de células-tronco
Um transplante de células-tronco hematopoéticas (HSCT) é um processo complexo no qual uma criança com ALD seria primeiro exposta à quimioterapia de alta dose e possivelmente à radiação para enfraquecer o sistema imunológico para que ele não rejeite as células-tronco doadas. Posteriormente, as células-tronco de um doador compatível seriam colhidas da medula óssea ou do sangue circulante e transfundidas para o receptor.
À medida que a medula óssea começa a "adotar" essas células, ela começa a produzir as proteínas capazes de quebrar o VLCFA acumulado, geralmente em meses ou até semanas.
Embora o TCTH tenha mostrado prolongar a vida e prevenir os aspectos mais devastadores da ALD, a eficácia do tratamento pode variar. Além disso, o próprio processo é tão exigente que algumas crianças, sem suas defesas imunológicas, morrerão de infecção antes que os benefícios do tratamento possam ser alcançados. É por esta razão que o TCTH só é realizado se houver desenvolvimento de sintomas de DHA cerebral, nomeadamente em rapazes ou homens.
O primeiro transplante bem-sucedido ocorreu em 1990 e muitos outros aconteceram desde então. Os meninos respondem melhor do que os adultos e geralmente demonstram melhora acentuada em seus escores de Loes (uma classificação da gravidade das anormalidades no cérebro encontrada na ressonância magnética). Embora um transplante não melhore necessariamente todos os sintomas, ele parece prevenir uma maior deterioração da função neurológica ou psiquiátrica, de acordo com uma pesquisa da Universidade de Minnesota.
A única coisa que o TCTH não restaura é a insuficiência adrenal.
Quando realizado em homens, o TCTH parece interromper em vez de reverter os sintomas de ALD. Embora a função mental geralmente esteja estabilizada, as funções motoras tendem a se deteriorar apesar do tratamento. Além disso, de acordo com um estudo do Hospital Necker-Enfants Malades, em Paris, o risco de morte relacionada ao transplante é alto. Dos 14 homens adultos incluídos na pesquisa, seis morreram como resultado direto de uma infecção pós-transplante.
Terapia de reposição hormonal
Como a insuficiência adrenal, também conhecida como doença de Addison, não pode ser revertida com um transplante de células-tronco, a terapia de reposição hormonal (TRH) é necessária para repor os hormônios não produzidos pelas glândulas adrenais.
Dependendo da gravidade dos sintomas, isso pode envolver:
- Corticosteroides orais como prednisona ou Cortef (hidrocortisona) tomados uma a três vezes ao dia
- Florinef oral (acetato de fludrocortisona) tomado uma ou duas vezes ao dia
Injeções de corticosteroides podem ser administradas se você não tolerar as versões orais. Os efeitos colaterais da TRH incluem:
- Náusea
- Dores de cabeça
- Insônia
- Mudanca de humor
- Cura lenta de feridas
- Hematomas fáceis
- Fraqueza muscular
- Mudanças menstruais
- Espasmos
- Pressão alta
- Osteoporose
- Glaucoma
Óleo de Lorenzo
O óleo de Lorenzo foi um tratamento desenvolvido por Augusto e Michaela Odone em 1985 como um último esforço para curar seu filho, Lorenzo, que já apresentava sintomas cerebrais graves de ALD. O tratamento, composto de óleo de colza e azeite de oliva, foi inicialmente considerado para interromper, e até reverter, o curso da doença.
Embora o óleo de Lorenzo possa, de fato, normalizar as concentrações de VLCFA no sangue, seu uso não demonstrou retardar a deterioração neurológica ou melhorar a função adrenal. Isso sugere que o VLCFA desempenha um papel menor na progressão da doença, uma vez que tenha sido estabelecida.
Além disso, não há evidências de que o óleo de Lorenzo pode prevenir ou atrasar o desenvolvimento de ALD em pessoas com a mutação ABCD1 que não apresentam sintomas, destacando ainda mais o quanto ainda precisamos aprender sobre a doença.