Contente
- Definição e noções básicas
- O papel da angiogênese no crescimento do câncer
- O Processo de Angiogênese
- Regulação da angiogênese
- Tipos de angiogênese
- Angiogênese e tratamento do câncer
- Inibidores de angiogênese
- Dieta Antiangiogênica
A angiogênese envolve o surgimento ou divisão de novos vasos sanguíneos que são já presente (vasculatura existente), em contraste com o termo vasculogênese que significa "origem" de novos vasos sanguíneos. Por sua importância, a angiogênese é cuidadosamente regulada por ambas as substâncias que estimulam e inibem o processo.
Definição e noções básicas
O termo angiogênese é derivado das palavras raiz angio, que significa sangue, e gênese, que significa formação. O termo linfangiogênese refere-se à formação de novos vasos sanguíneos e vasos linfáticos.
História
O conceito de angiogênese foi levantado pela primeira vez há alguns séculos, mas a dependência do crescimento do tumor na angiogênese não era bem compreendida até o início dos anos 1970, quando Judah Folkman suspeitou que prevenir a formação de novos vasos sanguíneos em pequenos cânceres poderia impedir seu crescimento. O primeiro medicamento para inibir a angiogênese foi aprovado em 2004.
Angiogênese Boa vs. Ruim (Normal vs. Anormal)
A angiogênese pode ser um processo corporal normal e saudável quando novos vasos sanguíneos são necessários. Ocorre como parte do crescimento em crianças, quando o revestimento uterino é eliminado a cada mês em mulheres menstruadas e quando novos vasos sanguíneos são necessários no processo de cicatrização de feridas. Os pesquisadores estão realmente procurando maneiras de impulso angiogênese no contexto de dano tecidual, como após um ataque cardíaco.
Como acontece com muitos processos do corpo, entretanto, existe um equilíbrio delicado. Com o câncer, essa formação de novos vasos sanguíneos (angiogênese) é o que permite que os tumores cresçam.
Angiogênese significa essencialmente a mesma coisa que neovascularização, embora neovascularização se refira a qualquer tipo de vaso sanguíneo (artéria, veia, capilar, vaso linfático).
Angiogênese vs. Vasculogênese
Existem vários termos que descrevem o crescimento dos vasos sanguíneos com algumas diferenças importantes. Angiogênese refere-se ao uso de pré-existente veias de sangue. A vasculogênese, em contraste, refere-se ao de novo (original) formação de vasos sanguíneos no embrião. Esses vasos sanguíneos de novo surgem de células imaturas conhecidas como angioblastos que se diferenciam (tornam-se mais maduros) em células endoteliais. (Existem algumas pesquisas, no entanto, que sugerem que a vasculogênese pode desempenhar um papel em alguns tipos de câncer.)
O papel da angiogênese no crescimento do câncer
A angiogênese é de interesse no câncer porque os cânceres requerem a formação de novos vasos sanguíneos para crescer e metastatizar. Para que o câncer cresça e seja maior do que cerca de um milímetro (1 mm), a angiogênese precisa ocorrer. Os cânceres fazem isso secretando substâncias que estimulam a angiogênese e, portanto, o crescimento do câncer.
Papel na metástase (propagação)
Além de ser um processo necessário para que os cânceres cresçam e invadam os tecidos vizinhos, a angiogênese é necessária para que ocorram metástases. Para que as células cancerosas possam viajar e estabelecer um novo lar em algum lugar além de sua origem, essas células precisam trazer novos vasos sanguíneos para apoiar seu crescimento em seus novos locais.
O Processo de Angiogênese
O processo de angiogênese envolve várias etapas envolvendo células endoteliais (as células que revestem os vasos). Esses incluem:
- Iniciação: O processo de angiogênese deve ser ativado por algum sinal (antes disso, pensa-se que os vasos sanguíneos devem se dilatar e se tornar mais permeáveis)
- Brotação e crescimento (proliferação)
- Migração
- Formação de tubo
- Diferenciação (maturação)
Os cânceres também recrutam células conhecidas como pericitos, que são importantes para fornecer suporte para os novos vasos sanguíneos.
Todo o processo é cuidadosamente regulado por proteínas que podem inclinar a balança de qualquer maneira; tanto ativando quanto inibindo a angiogênese. Em cada uma dessas etapas, o microambiente tumoral, ou tecido normal que circunda o tumor, desempenha um papel crucial.
Quando ocorre
Normalmente, a angiogênese pode ser considerada como estando "desligada". Quando novos vasos sanguíneos são necessários para o reparo de feridas ou após a menstruação, o processo pode ser "ligado" novamente, mas geralmente por um muito curto período de tempo. Mesmo quando a angiogênese está "ligada", no entanto, ela é cuidadosamente regulada por sinais no ambiente circundante.
Acredita-se que a falta de oxigênio (hipóxia) em um tumor estimule a angiogênese. Isso ocorre quando a razão entre a área de superfície e o volume de um tumor é muito baixa para a difusão sozinha "alimentar" um tumor. Em resposta à hipóxia, as células cancerosas enviam mensagens ou "sinais" aos vasos sanguíneos próximos, que os estimulam a desenvolver novas extensões que suprirão o tumor.
Este é um exemplo da importância do microambiente tumoral, já que as células cancerosas realmente "recrutam" células normais em sua vizinhança para auxiliar em seu crescimento.
(Os detalhes dessa sinalização estão além do escopo deste artigo, mas acredita-se que a hipóxia nas células cancerosas resulte na produção do fator induzível por hipóxia. Esse fator, por sua vez, aumenta a expressão de genes (leva à produção de proteínas codificadas pelos genes), que levam à angiogênese. Um desses genes é o VEGF.)
Como isso ocorre
Em resposta à hipóxia, as células cancerosas podem secretar sinais elas mesmas ou influenciar outras células a secretar sinais. Um exemplo de um desses mensageiros é o VEGF ou fator de crescimento enodotelial vascular. O VEGF, por sua vez, se liga aos receptores do VEGF nas células endoteliais normais (as células que revestem os vasos sanguíneos), sinalizando para que cresçam (e aumentando sua sobrevivência). Com o câncer, entretanto, a angiogênese requer fatores de ativação e inibição de fatores inibidores.
Regulação da angiogênese
Usamos o exemplo de VEGF acima, mas na verdade existem dezenas de proteínas que ativam e inibem a angiogênese. Embora o aumento da atividade dos fatores de ativação seja importante, acredita-se que a ativação por si só não seja suficiente para que a angiogênese ocorra no câncer. Os fatores que inibem o crescimento dos vasos sanguíneos também precisam mostrar menos atividade do que de outra forma.
Ativação e fatores de ativação
Existem várias proteínas diferentes que podem estimular (ativar a angiogênese) por meio de diferentes vias de sinalização. Alguns deles incluem
- Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF): o VEGF é "expresso" em cerca de 50% dos cânceres
- Fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF)
- Fator de crescimento de fibroblasto básico (bFGF)
- Fator de crescimento transformador
- Fator de necrose tumoral (TNF)
- Fator de crescimento epidérmico
- Fator de crescimento de hepatócitos
- Fator estimulador de colônia de granulócitos
- Fator de crescimento placentário
- Interleucina-8
- Outras substâncias, incluindo outras citocinas, enzimas que rompem os vasos sanguíneos e muito mais
Fatores de ativação geralmente trabalham juntos no crescimento do tumor. Por exemplo, as células endoteliais que são ativadas por VEGF podem secretar fator de crescimento derivado de plaquetas. PDGF, por sua vez, liga-se a receptores em pericitos (as células de suporte mencionadas acima). Essa ligação faz com que os pericitos secretem mais VEGF, intensificando o processo.
Inibição e inibidores angiogênicos
Existem também várias substâncias que desempenham um papel inibidor para interromper ou prevenir a angiogênese. Alguns deles incluem:
- Angiostatina
- Endostatina
- Interferon
- Fator plaquetário 4
- Proteína trombospondina-1 (esta proteína parece inibir o crescimento e a migração de células endoteliais e ativa enzimas que causam a morte celular)
- Prolactina
- Interleucina-12
Como observado, a angiogênese no câncer requer ativação e inibição reduzida dos fatores de angiogênese. Um exemplo de como isso ocorre é na presença de mutações TP53 (mutações encontradas em cerca de metade dos cânceres). O gene p53 codifica uma proteína (proteína tumoral 53) que protege contra o desenvolvimento do câncer. Quando a proteína é anormal (produzida por um gene mutado), um dos efeitos é a diminuição da produção de trombospondina-1, um fator inibitório.
Regulação da angiogênese e metástases
A regulação (equilíbrio dos fatores ativadores e inibidores) da angiogênese pode ajudar a explicar por que os cânceres têm maior probabilidade de se espalhar para alguns tecidos (como ossos, fígado ou pulmões) do que para outros. Alguns tecidos produzem mais fatores inibitórios do que outros.
Tipos de angiogênese
Existem dois tipos principais de angiogênese (também existem tipos menos comuns não discutidos aqui):
- Angiogênese germinativa: A angiogênese germinativa é a forma mais bem compreendida de angiogênese e descreve como novos vasos sanguíneos brotam essencialmente de vasos existentes, de forma muito semelhante ao crescimento de galhos de árvores à medida que uma árvore aumenta de tamanho.
- Angiogênese de divisão: também chamada de angiogênese intusceptiva, a angiogênese de divisão foi descrita pela primeira vez em 1986
É importante notar que quando a angiogênese é desencadeada por hipóxia (como no câncer), os vasos sanguíneos produzidos não são "normais", mas sim estruturalmente anormais, de modo que são distribuídos de maneira desigual em um tumor e, mesmo assim, o fluxo sanguíneo pode ser irregular e inconsistente.
Angiogênese e tratamento do câncer
Abordar a angiogênese pode desempenhar um papel no tratamento por meio do uso de inibidores da angiogênese, mas é importante observar que a angiogênese pode afetar outros tratamentos também. Por exemplo, a formação de novos vasos sanguíneos (uma vez que são diferentes dos vasos sanguíneos normais) pode interferir na capacidade dos medicamentos quimioterápicos de atingir o tumor.
Inibidores de angiogênese
Os inibidores da angiogênese (drogas anti-angiogênese) são drogas que bloqueiam a capacidade dos tumores de formar novos vasos sanguíneos e, portanto, crescer e se espalhar. Esses medicamentos podem interferir no processo de angiogênese em vários pontos diferentes. Alguns desses medicamentos inibem a angiogênese ligando-se diretamente ao VEGF (fator de crescimento endotelial vascular) de forma que ele não pode mais enviar os sinais que estimulam o processo. Outros medicamentos atuam em diferentes pontos do processo. Uma vez que eles visam especificamente as vias envolvidas no crescimento do câncer, eles são referidos como terapias direcionadas.
Ao contrário de muitos medicamentos contra o câncer, esses medicamentos às vezes podem funcionar em diferentes tipos de câncer. Além disso, pode haver menos preocupação com o desenvolvimento de resistência, como acontece com tantos tratamentos disponíveis atualmente. Dito isso, as células normais próximas a um tumor (o microambiente tumoral) podem interferir em seu efeito, produzindo proteínas que permitem que a angiogênese continue, e acredita-se que essa interferência pode ser pelo menos parcialmente responsável pela menor eficácia dos medicamentos em humanos em comparação com o que foi visto no laboratório.
Alguns medicamentos e cânceres atualmente disponíveis para os quais às vezes são usados incluem:
- Affinitor ou Zortress (everolimus): câncer de mama metastático, tumores neuroendócrinos (do pâncreas ou PNETs), câncer renal, astrocitoma de células gigantes subependimárias (um tumor cerebral benigno)
- Avastin (bevacizumab): câncer de pulmão, câncer de rim e câncer colorretal.
- Caprelsa (vandetanibe): câncer de tireoide (medular)
- Cometriq (cabozantinibe): câncer renal, câncer medular da tireoide
- Cyramza (ramucirumab): câncer de estômago, câncer colorretal, câncer de pulmão
- Inlyta (axitinibe): câncer renal
- Lenvima (mesilato de lenvatinib)
- Nexavar (sorafenibe): câncer de rim, câncer de fígado, câncer de tireoide
- Revlimid (lenalidomida): mieloma múltiplo, linfoma de células do manto
- Stivarga (regorafenibe): tumores estromais gastrointestinais, câncer colorretal
- Sutent (sunitinibe): câncer de rim, tumores neuroendócrinos do pâncreas, tumores estromais gastrointestinais
- Sinovir ou talomida (talidomida): mieloma múltiplo
- Votrient (pazopanibe): sarcoma de tecidos moles, câncer renal
- Zaltrap (ziv-afibercept): câncer colretal
Angiogênese em combinação com outros tratamentos de câncer
Os inibidores da angiogênese geralmente são mais eficazes quando combinados com outros tratamentos, como a quimioterapia. A razão pela qual isso é feito é mais fácil de entender examinando o mecanismo pelo qual os inibidores da angiogênese atuam. Os inibidores da angiogênese não matam as células cancerosas, mas simplesmente funcionam para evitar que cresçam e se espalhem (metástase). Portanto, para se livrar de um tumor, outros tratamentos precisam ser combinados com esses medicamentos.
Efeitos colaterais
A angiogênese tem efeitos colaterais comuns, como fadiga, diarréia, má cicatrização de feridas e hipotireoidismo, mas às vezes também pode resultar em reações adversas graves. Alguns deles incluem:
- Hemorragia
- Coágulos de sangue
- Pressão alta
- Insuficiência cardíaca
- Perfuração do trato digestivo
- Síndrome de leucoencefalopatia reversível posterior, uma doença cerebral que pode causar dores de cabeça, confusão, perda de visão e convulsões
Dieta Antiangiogênica
O papel dos alimentos anti-angiogênicos (alimentos que têm componentes que inibem a angiogênese) no tratamento do câncer é desconhecido em humanos, embora pesquisas pré-clínicas (pesquisas em laboratório e em animais) tenham sugerido que a dieta pode desempenhar um papel.Ao falar sobre dieta, no entanto, é importante enfatizar que uma dieta antiangiogênica - mesmo que no futuro venha a ajudar no tratamento do câncer - não é um substituto para os tratamentos convencionais do câncer.
Dito isso, muitos alimentos que poderiam ser classificados como antiangiogênicos fazem parte de uma dieta saudável recomendada pela maioria dos oncologistas. Alguns desses alimentos incluem:
- Vegetais crucíferos: brócolis, couve-flor, couve, couve de Bruxelas, rabanete
- Alimentos cítricos: laranjas, limões, toranjas
- Temperos: alho, salsa, cúrcuma, noz-moscada
- Bagas: framboesas, mirtilos, amoras silvestres, morangos
Os estudos que examinam o papel de alimentos específicos na saúde e na doença têm sido confusos e, às vezes, decepcionantes, e parece que uma dieta rica em uma ampla variedade de alimentos contendo diferentes fitoquímicos (produtos químicos vegetais) é fundamental. Por esse motivo, o Instituto Americano de Pesquisa do Câncer recomenda comer um "arco-íris" de alimentos todos os dias. A dieta mediterrânea tem sido associada a um menor risco de morte geral, e um estudo de 2019 descobriu que a dieta mediterrânea é muito rica em alimentos antiangiogênicos.
Alimentos que podem ajudar a combater o câncer de pulmãoAngiogênese em outras condições de saúde
A angiogênese desempenha um papel não apenas no câncer, mas em muitas condições de saúde. A angiogênese desregulada é importante em:
- Aterosclerose
- Retinopatia diabética
- Degeneração macular relacionada à idade
- Algumas doenças autoimunes, como artrite reumatóide e psoríase
Assim como os tratamentos para interromper ou reduzir a angiogênese têm se mostrado eficazes no tratamento de alguns cânceres e podem ajudar com algumas doenças oculares e condições auto-imunes, encontrar maneiras de estimular a angiogênese pode ser útil na doença isquêmica do coração (doença cardíaca devido à falta de fluxo sanguíneo no artérias coronárias), úlceras de pele em pessoas com diabetes, doença vascular periférica e na promoção da cicatrização de feridas.
Uma palavra de Verywell
A pesquisa sobre a angiogênese no câncer é crítica, pois desempenha um papel no crescimento e na disseminação de tudo tipos de câncer, bem como outras doenças. Uma vez que o processo requer o recrutamento de células normais perto de um tumor, a pesquisa que agora está examinando o microambiente do tecido deve lançar mais luz sobre por que a inibição da angiogênese, até o momento, levou a respostas menos do que ideais no tratamento do câncer.