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Nas últimas décadas, os cientistas fizeram avanços significativos na compreensão da degeneração macular relacionada à idade (DMRI). Sabe-se agora que a genética desempenha um papel importante no risco e no aparecimento de DMRI, com cerca de 50% dos casos considerados herdados e transmitidos por linhagens familiares.2:32
Fatores de risco comuns para degeneração macular
Hoje, vários genes específicos são conhecidos por estarem associados à DMRI. Essas descobertas não apenas ajudam os cientistas a entender melhor o mecanismo da doença, mas também abrem as portas para o desenvolvimento de medicamentos de precisão que podem um dia ajudar a prevenir ou tratar a DMRI.
Como a degeneração macular é tratadaCaracterísticas da AMD
A degeneração macular relacionada à idade é a causa mais comum de cegueira no mundo desenvolvido, afetando cerca de 5% da população mundial, incluindo cerca de 11 milhões de americanos. Normalmente se desenvolve após os 60 anos.
A DMRI se manifesta com mudanças graduais na pigmentação da retina e desenvolvimento de depósitos de gordura (drusas) na retina central, chamados de mácula. A perda da visão central pode ocorrer como resultado da deterioração progressiva da retina (atrofia geográfica) e / ou sangramento ou excreção de fluido da camada vascular profunda da retina, chamada de coróide.
Existem vários fatores de risco para a DMRI, muitos dos quais são ambientais ou associados à saúde. Isso inclui:
- Idoso
- Fumar
- Pressão alta
- Colesterol alto
- Obesidade
- Doença cardiovascular
- Hipermetropia
- Exposição excessiva ao sol
- História de uso pesado de álcool
- Ser mulher
Outros fatores de risco para DMRI estão claramente relacionados à genética de uma pessoa. Isso inclui olhos claros - algo que você herda de seus pais - e histórico familiar da doença.
Causas e fatores de risco da degeneração macularPadrões Genéticos
Os cientistas sabem há muitos anos que a genética desempenhou um papel importante no desenvolvimento da DMRI. Pesquisa conduzida entre famílias mostrou que ter um parente de primeiro grau com DMRI, como um pai ou irmão, dobra o risco da doença em comparação com famílias sem histórico de DMRI (23,7% versus 11,6% respectivamente).
Entre os gêmeos, o risco de DMRI em ambos os irmãos varia entre 46% a 71%, de acordo com um estudo marcante da Harvard School of Public Health. Não surpreendentemente, gêmeos monozigóticos (idênticos) eram mais propensos a ter DMRI devido à sua genética compartilhada do que gêmeos dizigóticos (fraternos).
Padrões também são vistos entre pessoas de diferentes raças. Embora a DMRI tenha sido considerada uma doença que afeta mais os brancos os negros, pesquisas recentes sugerem que a associação não é tão direta com outros grupos raciais ou étnicos.
De acordo com uma análise de 2011 publicada no American Journal of Ophthalmology, Latinos têm maior risco de DMRI não exsudativa (DMRI seca) do que brancos, mas menor risco de DMRI exsudativa (DMRI úmida), um estágio mais avançado da doença associado à perda profunda da visão central e cegueira.
O mesmo padrão surgiu com os ásio-americanos, que têm maior probabilidade de desenvolver DMRI do que os brancos, mas menos probabilidade de progredir para doença grave.
Como a ancestralidade atua nessas dinâmicas ainda é desconhecida, mas os cientistas começaram a fazer avanços na compreensão de como certos genes específicos contribuem.
O que é telangiectasia macular?Variantes de genes vinculados à AMD
O advento dos estudos de associação do genoma na década de 1990 permitiu aos cientistas identificar variantes genéticas raras e comuns associadas a características específicas e doenças genéticas. Curiosamente, a DMRI foi uma das primeiras doenças em que uma variante causal específica foi encontrada por meio de pesquisas genômicas.
Gene CFH
Cientistas que investigam as causas genéticas da DMRI fizeram sua primeira grande descoberta em 2005, com a identificação de uma variante específica do chamado CFH gene. A variante, conhecida como Alelo de risco Y402H, demonstrou aumentar o risco de DMRI em quase cinco vezes se um dos pais contribuir com o gene. Se ambos os pais contribuem com o gene, a probabilidade de DMRI aumenta mais de sete vezes.
o CFH gene está localizado no cromossomo 1, o maior cromossomo humano, e fornece ao corpo instruções sobre como fazer uma proteína conhecida como fator de complemento H (CFH). Essa proteína regula uma parte do sistema imunológico, chamada sistema complemento, que ajuda as células imunológicas a destruir invasores estranhos (como bactérias e vírus), desencadear inflamações e remover resíduos do corpo.
Os cientistas ainda não têm certeza de como o alelo de risco Y402H causa danos à retina, mas teoriza-se que a interrupção local do sistema complemento tem efeitos prejudiciais aos olhos.
Embora a CHF seja produzida principalmente pelo fígado, a retina também produz alguma CHF. Quando produzido em níveis normais, o CHF ajuda as células da retina a se regenerar e permanecer saudáveis devido à eliminação contínua das células mortas (um processo conhecido como eferocitose). Quando os níveis de CHF estão baixos, esse processo é prejudicado e pode ajudar a explicar por que os depósitos de gordura são capazes de se acumular na mácula de pessoas com DMRI.
O alelo de risco Y402H também está relacionado a um distúrbio raro denominado glomerulonefrite C3, no qual a falha da ICC em limpar os resíduos dos filtros do rim pode causar sérios danos e comprometimento renal. Drusas também são características comuns da glomerulonefrite C3.
Como o teste genômico prevê riscos à saúdeOutras Variantes Possíveis
Embora o alelo de risco Y402H seja o fator de risco genético mais forte para a DMRI, ter a variante não significa necessariamente que você terá DMRI. Muitos cientistas, na verdade, acreditam que vários alelos de risco podem ser necessários para que a DMRI ocorra (conhecido como efeito genético aditivo).
Nesse caso, pode explicar por que algumas pessoas só desenvolvem DMRI seca, enquanto outras progridem para DMRI úmida. A combinação de alelos de risco e outros fatores de risco (como tabagismo e pressão alta) podem determinar se você terá DMRI e o grau de gravidade.
Outros genes ligados à AMD incluem o ARMS2 e HTRA1 genes. ambos localizados no cromossomo 10. Outras variantes raras envolvem o VEGF e KCTD genes. Como essas variantes contribuem para o desenvolvimento da DMRI ainda é desconhecido.
Uso de Eylea para tratar degeneração macular úmidaO caminho a seguir
À medida que a lista de variantes genéticas associadas à DMRI cresce, também haverá interesse no desenvolvimento de modelos de risco preditivos para desenvolver testes genéticos para a DMRI. Embora existam testes genéticos para CHF, ARMS2, e HTRA1, sua capacidade de prever com precisão quem terá ou não DMRI é, na melhor das hipóteses, limitada. Além disso, a identificação dessas variantes realmente faz pouco ou nada para alterar a forma como a DMRI é tratada.
Se os cientistas um dia conseguirem descobrir como as variantes genéticas realmente causam a DMRI, eles poderão desenvolver medicamentos de precisão capazes de prevenir ou tratar a doença. Vimos isso no passado, quando BRCA testes usados para prever a predisposição genética de uma mulher para câncer de mama levaram ao desenvolvimento de medicamentos de precisão como o Lynparza (olaparibe), que tem como alvo direto BRCA mutações em mulheres com câncer de mama metastático.
É totalmente concebível que um dia possam ser desenvolvidas terapias semelhantes capazes de corrigir anormalidades no sistema complemento causadas por mutações gênicas errantes.
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