Contente
- Agentes off-label: a história de um paciente
- Teste genético: um meio para seleção inteligente
- Métodos de teste genético
- Depois que um gene anormal é detectado
Apesar de todos esses aspectos esperançosos, 28.000 homens sucumbem ao câncer de próstata a cada ano. Na maioria dos casos, a mortalidade ocorre porque o câncer acaba se tornando resistente a todos os tratamentos padrão listados acima. Se isso ocorrer, o próximo passo lógico é considerar tratamentos off-label, como medicamentos aprovados pela FDA para outros tipos de câncer, como câncer de rim ou de pulmão, por exemplo. O problema é a seleção entre tantas opções. Se você vai dar um tiro no escuro, qual arma você deve escolher?
Agentes off-label: a história de um paciente
A busca por um agente off-label eficaz pode ter uma grande recompensa se você tiver sorte. Do ponto de vista do FDA, um medicamento aprovado pode ser usado para um uso não aprovado quando um provedor de saúde sente que é clinicamente apropriado para seu paciente, seja porque não existe um medicamento aprovado para tratar a determinada condição ou porque um paciente experimentou todos os medicamentos aprovados tratamentos sem ver resultados.
Deixe-me relatar a história de Bill. Ele foi diagnosticado pela primeira vez no final de 2010 com um PSA de 4,2 e uma pontuação de Gleason de 3 + 4 e foi tratado com cirurgia para remover a próstata. O primeiro sinal de mais problemas foi que seu relatório patológico mostrou câncer fora da borda da próstata. Sua pontuação de Gleason também foi elevada para 4 + 5 = 9, e seu PSA nunca caiu para zero depois que a próstata foi removida.
Em março de 2011, ele foi submetido a radiação direcionada para a área do corpo onde ficava a próstata, mas o PSA permaneceu baixo apenas por um breve período de tempo. Ele então iniciou o Lupron, mas seu tumor tornou-se resistente em um ano. Nos três anos seguintes, ele foi tratado com os medicamentos listados acima, Provenge, Zytiga, Xtandi e Taxotere. No verão de 2014, seu câncer se espalhou amplamente por sua medula óssea. O tratamento com o Xofigo foi iniciado em fevereiro de 2014. Infelizmente, ele desenvolveu falência progressiva da medula óssea, um desenvolvimento comum em homens com câncer de próstata não controlado. Sua produção de glóbulos vermelhos estava tão prejudicada que ele só conseguia se manter vivo com transfusões de sangue mensais. Quando o Xofigo foi interrompido em agosto de 2014, o PSA subiu para mais de 120. A chance de Bill viver mais seis meses era de menos de uma em dez.
Até este ponto, outro médico estava cuidando de seu caso. Pouco antes de mudar a supervisão de seus cuidados médicos para o meu consultório, seu médico anterior começou a Bill com um medicamento off-label chamado Mekinist. Mekinist é uma pílula aprovada pela FDA para melanoma metastático. Como o uso para câncer de próstata (uso off-label) não é coberto pelo seguro, o próprio Bill comprou a pílula a um custo de $ 10.000 por mês. No entanto, seu investimento valeu a pena. Em dezembro de 2014, o PSA caiu para 18,96, sua medula óssea voltou a funcionar e ele não precisou mais de mais transfusões de sangue.
A saúde de Bill melhorou tanto que ele voltou ao trabalho em tempo integral e até fez viagens frequentes com sua família para a Europa e vários lugares nos EUA nos dois anos seguintes. O Mekinist foi bem tolerado sem quaisquer efeitos colaterais notáveis. Infelizmente, seu câncer de próstata eventualmente se tornou resistente a Mekinist e o câncer começou a progredir. Nossos esforços intensivos adicionais para encontrar outra bala mágica off-label não tiveram sucesso e ele sucumbiu à doença no início de 2016.
O Mekinist de Bill foi uma escolha de sorte incrível. Depois de mostrar uma resposta tão grande ao câncer, ele conseguiu até mesmo convencer sua seguradora a cobrir os custos. A obtenção da remissão do câncer em um estágio tão avançado da doença é verdadeiramente notável, uma prova dos produtos inovadores que estão sendo desenvolvidos na indústria farmacêutica. Dado que muitos novos agentes estão sendo desenvolvidos, as chances de boa sorte, como o caso de Bill, se repetir estão melhorando.
Teste genético: um meio para seleção inteligente
O problema agora é que existe um grande número de novos agentes sendo aprovados em todos os diferentes tipos de câncer. Como você sabe qual agente escolher? Tentamos dar Mekinist a alguns outros pacientes, mas sem qualquer benefício anticancerígeno visível. Isso não é surpreendente, considerando que o câncer de próstata não é uma doença única. Há muito tempo observamos uma grande variação em como os pacientes respondem a diferentes agentes. No entanto, há outra área de rápido progresso tecnológico que pode nos ajudar a classificar os pacientes para terapias específicas. O advento dos testes genéticos de células tumorais pode finalmente encerrar a era de escolher tratamentos aleatoriamente.
A ideia é selecionar o tratamento identificando o perfil genético das células cancerosas por meio do sequenciamento gênico. O crescimento celular descontrolado, “câncer”, resulta de genes que se comportam mal. Genes mutantes específicos relacionados ao crescimento celular podem ser travados na posição “ligado”. Essas mutações podem ser identificadas por sequenciamento de genes. Mais de 50 genes foram identificados que funcionam mal no câncer de próstata. A análise genética do tecido tumoral mostra que, em uma célula cancerosa média, cerca de quatro genes estão mutados. No entanto, o número de genes ruins detectados pode variar de um a mais de 10.
Por mais empolgante que pareça a promessa desse tipo de seleção “inteligente”, ainda há uma série de desafios a superar. O sequenciamento de genes pode identificar de forma consistente genes com mau funcionamento pelo nome, mas nem sempre a função real do gene. Quando conhecemos a função, frequentemente não temos um medicamento específico para neutralizar o problema que o gene cria. Mesmo quando existe um medicamento ativo para tratar um gene específico com defeito em outro tipo de câncer, não há garantia de que sua administração também será eficaz no câncer de próstata. Por exemplo, o Mekinist é considerado eficaz em neutralizar o mau comportamento de um gene chamadoGNAS em pacientes com melanoma. No entanto, até o momento, não temos dados mostrando que o Mekinist será eficaz para pacientes com câncer de próstata comGNAS.
Métodos de teste genético
Na verdade, tentamos obter células cancerosas para teste genético em Bill por meio de uma biópsia óssea dirigida por varredura. Infelizmente, a biópsia não teve sucesso porque nenhuma célula tumoral viável foi obtida. Nossa experiência com biópsia para obter células tumorais do osso para teste genético em pacientes com câncer de próstata teve sucesso apenas em cerca de metade dos pacientes nos quais tentamos realizar uma biópsia. Até recentemente, a biópsia óssea era a única forma de acessar o material genético nas células tumorais. A biópsia óssea, entretanto, é complicada e desconfortável, exigindo uma agulha de grande calibre. Felizmente, a tecnologia continua a progredir em um ritmo cada vez mais acelerado. O mais recente avanço é a descoberta de que o DNA do tumor liberado no sangue por células cancerosas que estão morrendo pode ser detectado e testado com um exame de sangue.
Testar o DNA do sangue é muito mais fácil do que fazer uma biópsia óssea. Além do fator de conveniência, o DNA no sangue é um composto de DNA liberado de todos os tumores do corpo. O material genético derivado da biópsia de um único tumor muitas vezes não conta toda a história porque o câncer é tão geneticamente instável que diferentes locais de câncer do mesmo paciente podem ser geneticamente diferentes.
O teste de sangue para DNA de tumor está agora disponível comercialmente. A empresa que realiza o ensaio chama-se Guardant Health. Eles chamam seu teste de sangue que testa os genes do câncer de Guardant360. O ensaio testa 70 das mutações mais comuns vistas no câncer. Estudos têm sido feitos para testar se os genes anormais detectados no sangue correspondem aos genes anormais detectados por uma biópsia de tumor tradicional no mesmo paciente. O teste de sangue parece funcionar extremamente bem.
Depois que um gene anormal é detectado
Então, vamos voltar ao nosso tema principal de usar informações derivadas geneticamente para selecionar tratamentos de câncer off-label em homens com câncer de próstata que esgotaram suas opções de tratamento aprovadas pela FDA. Quando um gene anormal é detectado, existem basicamente quatro resultados possíveis:
- Nenhuma terapia conhecida está associada a esse gene anormal do câncer em particular.
- Existe um tratamento aprovado pela FDA para câncer de próstata disponível para este gene específico
- Existe um tratamento aprovado pela FDA disponível que funciona para outro tipo de câncer (pulmão, rim, melanoma, etc.) que pode ter atividade anticâncer no câncer de próstata com esta anormalidade genética específica.
- Existem novos agentes sendo avaliados para essa anormalidade genética específica em ensaios clínicos no câncer de próstata ou em outro tipo de câncer. Pacientes que têm esse tipo de mutação podem ter maior probabilidade de responder a esse agente específico, considerando o modo de ação conhecido do agente.
Fazendo referência ao acima em termos práticos, os dois primeiros resultados não vão ajudar muito os pacientes. Especificamente, em relação ao segundo desfecho, a maioria dos pacientes submetidos a testes genéticos para câncer de próstata já esgotou as opções de tratamento aprovadas pela FDA relacionadas ao câncer de próstata. O terceiro e o quarto resultados são os que podem apontar para um tipo de terapia que, de outra forma, se perderia no pano de fundo da multiplicidade de opções off-label a serem consideradas.
É uma pena que o perfil do gene de Bill nunca tenha sido obtido, apesar de nossos melhores esforços. O impacto de Mekinist em sua longevidade e qualidade de vida foi realmente estupendo. Neste ponto, não sabemos se sua excelente resposta ocorreu devido ao mau funcionamento de GNAS, outro gene ou a uma combinação específica de genes. No entanto, agora com o fácil acesso às informações genéticas por meio de testes de sangue com o Guardant360, seremos capazes de aprender quais tratamentos têm probabilidade de induzir uma resposta ao câncer com base no perfil genético específico de cada paciente.