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A doença de Fabry é uma doença genética rara causada por defeitos em uma enzima que normalmente digere certos compostos solúveis em gordura dentro das células do corpo. Esses compostos se acumulam nos lisossomos - que estão presentes nas células e em todos os órgãos - com o tempo e causam danos. A doença de Fabry pode afetar muitos órgãos diferentes, incluindo coração, pulmões e rins, resultando em uma ampla gama de sintomas.A doença de Fabry é considerada uma doença de armazenamento lisossomal e também uma esfingolipidose (um distúrbio classificado pelo acúmulo prejudicial de lipídios no corpo). É transmitido pelo cromossomo X. A doença foi relatada pela primeira vez em 1898 pelos drs. William Anderson e Johann Fabry, e também conhecido como “deficiência de alfa-galactosidase A”, em referência à enzima lisossomal que se torna ineficaz por mutações.
Como a condição é rara, a simples suspeita de que um indivíduo a sofre pode levar a exames diagnósticos e, por sua vez, a um diagnóstico.
Sinônimos da doença de Fabry:
- Deficiência de alfa-galactosidase A
- Doença de Anderson-Fabry
- Angiokeratoma corporis diffusum
- Angioceratoma difuso
- Deficiência de ceramida trihexosidase
- Deficiência de GLA
Sintomas
A idade em que os sintomas se desenvolvem, bem como os próprios sintomas específicos, podem variar dependendo do tipo de doença de Fabry. Na doença de Fabry clássica, os primeiros sintomas aparecem durante a infância ou adolescência e seguem de certa forma uma progressão previsível de sintomas e manifestações ao longo da vida de uma pessoa. No entanto, os indivíduos com doença de Fabry podem não desenvolver todos esses sintomas.
Os primeiros sinais da doença de Fabry incluem dores nos nervos nas mãos e nos pés e pequenas manchas escuras na pele, conhecidas como angioqueratomas. As manifestações posteriores podem envolver o sistema nervoso, uma capacidade reduzida de suar, o coração e os rins. Alguns indivíduos apresentam uma forma não clássica da doença de Fabry, na qual os sintomas só aparecem muito mais tarde na vida e envolvem menos órgãos.
Infância / pré-adolescente a adolescente:
- Dor, dormência ou queimação nas mãos ou pés
- Telangiectasias, ou "vasinhos", nas orelhas ou olhos
- Pequenos pontos escuros na pele (angioqueratoma), geralmente entre os quadris e os joelhos
- Problemas gastrointestinais que mimetizam a síndrome do intestino irritável, com dor abdominal, cólicas e evacuações frequentes
- Turvação da córnea do olho, ou distrofia da córnea, que é detectável por um oftalmologista e geralmente ocorrenão prejudicar a visão
- Pálpebras superiores inchadas
- Fenômeno de Raynaud
Jovem Adulto:
- Telangiectasias maiores
- Mais angioceratomas ou pequenas manchas escuras na pele
- Diminuição da capacidade de suar e dificuldade em regular a temperatura corporal
- Linfedema ou inchaço nos pés e nas pernas
Idade adulta, meia-idade e além:
- Doenças cardíacas, arritmias e problemas da válvula mitral
- Doença renal
- Strokes
- Sintomas semelhantes à esclerose múltipla, ou seja, sintomas do sistema nervoso irregular
Com o tempo, a doença de Fabry pode resultar em uma doença cardíaca conhecida como cardiomiopatia restritiva, na qual o músculo cardíaco desenvolve um tipo de rigidez anormal. Embora o músculo cardíaco enrijecido ainda seja capaz de se contrair ou contrair normalmente e, portanto, ser capaz de bombear sangue, ele se torna cada vez menos capaz de relaxar completamente durante a fase diastólica, ou de enchimento, dos batimentos cardíacos. O enchimento restrito do coração, que dá nome a essa condição, faz com que o sangue reflua ao tentar entrar nos ventrículos, o que pode causar congestão nos pulmões e em outros órgãos.
Conforme os pacientes com doença de Fabry envelhecem, os danos aos pequenos vasos sanguíneos também podem provocar problemas adicionais, como a redução da função renal. A doença de Fabry também pode causar um problema no sistema nervoso conhecido como disautonomia. Esses problemas com o sistema nervoso autônomo, em particular, são responsáveis pela dificuldade de regular a temperatura corporal e pela incapacidade de suar que algumas pessoas com a doença de Fabry apresentam.
Sintomas em mulheres
É possível que as mulheres sejam tão severamente afetadas quanto os homens, mas por causa da genética ligada ao X da doença de Fabry, os homens são mais frequentemente afetados do que as mulheres.
Mulheres com um cromossomo X afetado podem ser portadoras assintomáticas da doença ou podem desenvolver sintomas, caso em que os sintomas são geralmente mais variáveis do que em homens com doença de Fabry clássica. Digno de nota, foi relatado que mulheres com doença de Fabry muitas vezes podem ser diagnosticadas incorretamente como tendo lúpus ou outras condições.
Em casos mais graves, as mulheres podem ter uma “síndrome de Fabry clássica”, que ocorre quando os cromossomos X normais são inativados aleatoriamente nas células afetadas.
Outros Sintomas
Pessoas com a doença de Fabry clássica podem ter outros sintomas, incluindo sintomas nos pulmões, bronquite crônica, respiração ofegante ou dificuldade para respirar. Eles também podem ter problemas com a mineralização óssea, incluindo osteopenia ou osteoporose. Foi descrita dor nas costas principalmente na área dos rins. Toque nos ouvidos ou zumbido e vertigem podem ocorrer em pessoas com síndrome de Fabry. Doenças mentais, como depressão, ansiedade e fadiga crônica, também são comuns.
Causas
Para as pessoas afetadas pela doença de Fabry, o problema começa nos lisossomos. Os lisossomos são aqueles minúsculos sacos de enzimas dentro das células que ajudam a digerir ou quebrar as substâncias biológicas. Eles ajudam a limpar, descartar e / ou reciclar material que o corpo não é capaz de decompor e que de outra forma se acumularia no corpo.
Deficiência de enzima lisossomal
Uma das enzimas que os lisossomos usam para digerir compostos é chamada de alfa-galactosidase A ou alfa-Gal A. Na doença de Fabry, essa enzima é defeituosa e, portanto, a doença de Fabry também é conhecida como deficiência de alfa-Gal A. Essa enzima normalmente decompõe um tipo específico de gordura, ou esfingolipídeo, chamado globotriaosilceramida.
Em geral, é possível que uma enzima tenha um defeito e ainda execute parte de sua função normal. Na doença de Fabry, quanto melhor essa enzima defeituosa conseguir realizar seu trabalho, menos provável que a pessoa tenha sintomas. Pensa-se que, para ter sintomas da doença de Fabry, a atividade da enzima deve ser reduzida para cerca de 25% do normal.
Variantes da doença de Fabry
Sabe-se que ocorrem diferentes formas de doença de Fabry, com base nas funções da enzima defeituosa. Em pessoas que têm o que agora é chamado de "a forma clássica" da doença de Fabry, a enzima defeituosa realmente não funciona muito. Isso resulta no acúmulo de esfingolipídeos em uma ampla variedade de células, fazendo com que os compostos sejam depositados em uma ampla variedade de tecidos, órgãos e sistemas. Em tais casos de profunda deficiência enzimática, as células não conseguem quebrar os glicoesfingolipídeos, particularmente um denominado globotriaosilceramida, que se acumula ao longo do tempo em praticamente todos os órgãos, causando o dano celular e lesão associada à doença de Fabry.
Doença de Fabry atípica ou de início tardio
Em outras formas da doença de Fabry, a enzima ainda funciona em tempo parcial ou com atividade cerca de 30% do normal. Essas formas são conhecidas como “doença de Fabry atípica” ou “doença de Fabry de início tardio”, e podem não chegar ao atendimento médico até que a pessoa chegue aos 40, 50 anos ou mesmo décadas depois. Nestes casos, ainda existem efeitos prejudiciais, muitas vezes no coração. Como tal, a doença às vezes é descoberta acidentalmente em alguém que está sendo avaliado por problemas cardíacos inexplicáveis.
Padrão de Herança
A doença de Fabry é herdada de forma ligada ao X, o que significa que o gene mutado ou defeituoso está localizado no cromossomo X. Os cromossomos X e Y são provavelmente mais conhecidos por seu papel na determinação do sexo de um bebê como masculino ou feminino. As mulheres têm dois cromossomos X, enquanto os homens têm um cromossomo X e um cromossomo Y. No entanto, os cromossomos X e Y têm muitos outros genes, além daqueles que determinam o sexo de uma criança. No caso da doença de Fabry, o cromossomo X carrega o gene defeituoso que codifica a enzima, alfa-Gal A.
Homens com a doença de Fabry passam seu cromossomo X para todas as suas filhas, de forma que todas as filhas dos homens afetados carreguem o gene da doença de Fabry. Homens afetados fazemnãopassar o gene da doença de Fabry paraqualquerdos filhos, porque os filhos, por definição, recebem o cromossomo Y do pai e não podem herdar a doença de Fabry de seu pai.
Quando uma mulher com o gene Fabry tem um filho, há uma chance de 50:50 de ela passar seu cromossomo X normal para o filho.Há também uma chance de 50% de que cada criança nascida de uma mulher com o gene Fabry herde o cromossomo X afetado e tenha o gene Fabry. Acredita-se que a doença de Fabry afete cerca de um em cada 40.000-60.000 homens, enquanto nas mulheres a prevalência é desconhecida.
Diagnóstico
Como a doença de Fabry é rara, o diagnóstico começa com a suspeita de que um indivíduo a sofre. Sintomas como dor nos nervos, intolerância ao calor, diminuição da capacidade de suar, diarreia, dor abdominal, manchas escuras na pele e urina espumosa podem ser sugestivos de doença de Fabry.
A turvação da córnea do olho, inchaço ou edema e achados cardíacos anormais também podem ser pistas. Uma história de doença cardíaca ou acidente vascular cerebral, no contexto da doença de Fabry, também pode ser uma consideração para aqueles que são diagnosticados mais tarde na vida.
Em seguida, o diagnóstico é confirmado por meio de uma variedade de testes, potencialmente incluindo testes enzimáticos e testes moleculares ou genéticos. No caso de pessoas com história familiar sugestiva de doença de Fabry - sintomas gastrointestinais inexplicáveis, dor nas extremidades, doença renal, acidente vascular cerebral ou doença cardíaca em um ou mais membros da família, a triagem de toda a família pode ser útil.
Teste Enzimático
Em homens com suspeita de doença de Fabry, o sangue pode ser coletado para determinar o nível de atividade da enzima alfa-Gal A nos leucócitos ou leucócitos. Em pacientes com um tipo de doença de Fabry que envolve principalmente o coração, ou a variante cardíaca da doença de Fabry, a atividade da alfa-Gal A do leucócito é geralmente baixa, mas detectável, ao passo que, em pacientes com doença de Fabry clássica, a atividade enzimática pode ser indetectável. Este teste enzimático não detectará cerca de 50% dos casos de doença de Fabry em mulheres que têm apenas uma cópia do gene mutado e pode não detectar casos em homens com variantes da doença de Fabry. No entanto, o teste genético ainda é aconselhável em todos os casos para determinar o máximo de informações possível.
Teste genético
A análise do gene alfa-Gal A para mutações é realizada para confirmar o diagnóstico da doença de Fabry em homens e mulheres. A análise genética de rotina pode detectar uma mutação, ou variante de sequência, em mais de 97% dos homens e mulheres com atividade alfa-Gal A anormal. Até o momento, centenas de mutações diferentes no gene alfa-Gal A foram encontradas.
Biopsia
A biópsia do coração geralmente não é necessária em pessoas com problemas cardíacos associados à doença de Fabry. No entanto, isso às vezes pode ser feito quando há problemas com o ventrículo esquerdo do coração e o diagnóstico é desconhecido. Nesses casos, os patologistas procurariam por sinais de deposição de glicoesfingolipídios no nível celular. Em alguns casos, outros tecidos podem ser biopsiados, como a pele ou os rins. Em casos muito raros, a doença de Fabry foi diagnosticada acidentalmente, quando os médicos realizaram biópsias em busca de causas de falência de órgãos (mais comumente falência renal).
Tratamento
Há uma variedade de tratamentos usados para a doença de Fabry, incluindo terapia de reposição enzimática - agora há até mesmo um medicamento mais recente no mercado projetado para estabilizar a enzima do corpo.
Terapia de reposição enzimática
Alfa-galactosidase A (alfa-Gal A) é a enzima deficiente em pacientes com doença de Fabry, e o tratamento de pacientes com a doença envolve principalmente a reposição dessa enzima ausente ou deficiente.
Os homens com doença de Fabry clássica geralmente recebem terapia de reposição enzimática desde a infância ou assim que são diagnosticados, mesmo quando os sintomas ainda não começaram.
Portadores do sexo feminino e do sexo masculino com doença de Fabry atípica, ou os tipos de início tardio da doença de Fabry, para os quais um nível sólido de atividade enzimática é preservado, podem se beneficiar da reposição enzimática se a doença de Fabry começar a tomar forma clinicamente - isto é, se a enzima estiver reduzida atividade afeta o coração, rins ou sistema nervoso. Diretrizes contemporâneas afirmam que a reposição enzimática deve ser considerada e é apropriada quando há evidência de lesão no rim, coração ou sistema nervoso central atribuível à doença de Fabry, mesmo na ausência de outros sintomas típicos de Fabry.
Dois produtos diferentes estão disponíveis para reposição enzimática e ambos parecem funcionar igualmente bem, embora não tenham sido comparados lado a lado nos estudos: agalsidase alfa (Replagal) e agalsidase beta (Fabrazyme), drogas intravenosas que devem ser infundidas a cada duas semanas.
As diretrizes pediátricas citam a importância da terapia de reposição enzimática precoce em crianças com doença de Fabry, enfatizando que tal terapia deve ser considerada em homens com doença de Fabry clássica antes da idade adulta, mesmo que eles não apresentem sintomas.
Outros Tratamentos
Pessoas com a doença de Fabry recebem tratamento para problemas nos rins, coração e sistema nervoso, bem como outras complicações da lesão dos tecidos induzida pela doença de Fabry.
Uma nova droga chamada migalastate (Galafold) demonstrou ajudar alguns aspectos do curso da doença de Fabry em um subconjunto de pacientes com mutações “adequadas”. A droga funciona estabilizando a enzima alfa-Gal A disfuncional do corpo, ajudando-a a encontrar seu caminho para o lisossoma e agir de forma mais normal em pacientes que apresentam mutações adequadas. Galafold é a primeira droga oral que se mostrou útil em algumas pessoas com doença de Fabry e, em 10 de agosto de 2018, o FDA finalmente aprovou Galafold para pacientes com doença de Fabry. Existe um teste que determina se a enzima defeituosa de uma pessoa pode ou não ser ajudada por Galafold.
Uma palavra de Verywell
É importante saber que a doença de Fabry é muito rara, mas também costuma ser mal diagnosticada devido à sua ampla gama de sinais e sintomas inespecíficos. Como a doença de Fabry é muito rara, os médicos podem não pensar nela imediatamente na prática de rotina.
Existe um velho ditado que diz o seguinte: quando você ouvir o som de cascos, pense em cavalos, não em zebras. Uma zebra, na gíria médica americana, refere-se a fazer um diagnóstico exótico quando um diagnóstico simples e mais comum também se encaixa. Em pacientes com doença de Fabry, não é surpreendente, então, que um ou dois diagnósticos iniciais errados com alguma outra condição sejam comuns. Uma ampla gama de diagnósticos inicialmente considerados em pacientes com doença de Fabry foi relatada em pesquisas sobre o assunto.