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A terapia de interferência de RNA (RNAi) é um tipo de biotecnologia que tem como alvo e altera genes. Ele está sendo explorado para tratar uma série de doenças diferentes, incluindo o câncer. Em agosto de 2018, o FDA aprovou o primeiro medicamento de terapia de RNAi, chamado Onpattro, para uso em pacientes com uma doença rara chamada amiloidose mediada por transtirretina hereditária (amiloidose hATTR). O hATTR é caracterizado por um acúmulo anormal de proteínas em órgãos e tecidos, que pode eventualmente resultar na perda de sensibilidade nas extremidades.fundo
A terapia de RNAi é criada aproveitando um processo que ocorre naturalmente nas células do corpo no nível genético. Existem dois componentes principais dos genes: ácido desoxirribonucléico (DNA) e ácido ribonucléico (RNA). A maioria das pessoas já ouviu falar do DNA e reconheceria sua aparência clássica de fita dupla, ou dupla hélice, mas podem não estar familiarizados com o RNA de fita simples típico.
Embora a importância do DNA seja conhecida há muitas décadas, só começamos a entender melhor o papel do RNA nos últimos anos.
DNA e RNA trabalham juntos para determinar como funcionam os genes de uma pessoa. Os genes são responsáveis por tudo, desde determinar a cor dos olhos de uma pessoa até contribuir para o risco de certas doenças ao longo da vida. Em alguns casos, os genes são patogênicos, o que significa que podem fazer com que as pessoas nasçam com uma doença ou desenvolvam uma posteriormente na vida. A informação genética é encontrada no DNA.
Além de ser um "mensageiro" da informação genética alojada no DNA, o RNA também pode controlar como - ou mesmo se - certas informações são enviadas. O RNA menor, denominado micro-RNA ou miRNA, tem controle sobre muito do que acontece nas células. Outro tipo de RNA, chamado RNA mensageiro ou mRNA, pode desligar o sinal de um determinado gene. Isso é conhecido como "silenciar" a expressão desse gene.
Além do RNA mensageiro, os pesquisadores descobriram também outros tipos de RNA. Alguns tipos podem ativar ou "aumentar" as instruções para a criação de certas proteínas ou alterar como e quando as instruções são enviadas.
Quando um gene é silenciado ou desativado pelo RNA, isso é conhecido como interferência. Portanto, os pesquisadores que desenvolvem a biotecnologia que aproveita o processo celular de ocorrência natural a denominaram terapia de interferência de RNA, ou RNAi.
A terapia de RNAi ainda é uma biotecnologia relativamente nova. Menos de uma década depois de publicar um artigo sobre o uso do método em vermes, a equipe de cientistas responsável pela criação da tecnologia ganhou o Prêmio Nobel de Medicina de 2006.
Nos anos decorridos, pesquisadores de todo o mundo têm explorado o potencial do uso de RNAi em humanos. O objetivo é desenvolver terapias que possam ser usadas para atingir certos genes que causam ou contribuem para problemas de saúde. Embora já existam terapias genéticas que podem ser usadas dessa forma, aproveitar o papel do RNA abre o potencial para um tratamento mais específico.
Como funciona
Enquanto o DNA é notoriamente de fita dupla, o RNA quase sempre é de fita simples. Quando o RNA tem duas fitas, quase sempre é um vírus. Quando o corpo detecta um vírus, o sistema imunológico tenta destruí-lo.
Os pesquisadores estão explorando o que acontece quando outro tipo de RNA, conhecido como RNA de pequena interferência (siRNA), é inserido nas células. Em teoria, o método forneceria uma maneira direta e eficaz de controlar genes. Na prática, é mais complicado. Um dos principais problemas que os pesquisadores encontraram é inserir o RNA de duas fitas alterado nas células. O corpo pensa que o RNA de fita dupla é um vírus, portanto, ele lança um ataque.
A resposta imunológica não apenas impede o RNA de fazer seu trabalho, mas também pode causar efeitos colaterais indesejados.
Benefícios potenciais
Os pesquisadores ainda estão descobrindo usos potenciais para a terapia de RNAi. A maioria de suas aplicações é voltada para o tratamento de doenças, principalmente aquelas raras ou difíceis de tratar, como o câncer.
Os cientistas também são capazes de usar a técnica para aprender mais sobre como as células funcionam e desenvolver uma compreensão mais profunda da genética humana. Os pesquisadores podem até usar técnicas de splicing de RNAi para estudar plantas e fazer experimentos com colheitas modificadas para alimentação. Outra área em que os cientistas estão especialmente esperançosos é o desenvolvimento de vacinas, já que a terapia com RNAi forneceria a capacidade de trabalhar com patógenos específicos, como uma certa cepa de vírus.
Inconvenientes
A terapia de RNAi é promissora para vários usos, mas também apresenta desafios significativos. Por exemplo, embora a terapia possa ser direcionada especificamente para afetar apenas alguns genes, se o tratamento "errar o alvo", poderá ocorrer uma resposta imune tóxica.
Outra limitação é que a terapia com RNAi é boa para desligar genes que causam problemas, mas essa não é a única razão pela qual alguém pode ter uma doença genética. Em alguns casos, o problema é que um gene não é desativado quando deveria ou está subativo. O próprio RNA pode ativar e desativar genes. Uma vez que essa capacidade seja aproveitada pelos pesquisadores, as possibilidades de terapia com RNAi se expandirão.
Onpattro
Em 2018, o FDA aprovou um medicamento chamado patisiran para ser vendido sob a marca Onpattro. Usando terapia de ácido ribonucleico de pequena interferência (siRNA), Onpattro é o primeiro da nova classe de medicamentos a ser aprovado pelo FDA. É também o primeiro tratamento aprovado para pacientes com uma condição genética rara chamada amiloidose mediada por transtirretina hereditária (hATTR).
Acredita-se que cerca de 50.000 pessoas em todo o mundo tenham hATTR. A condição afeta várias partes do corpo, incluindo o sistema gastrointestinal, o sistema cardiovascular e o sistema nervoso. Devido a uma mutação genética, uma proteína produzida pelo fígado chamada transtirretina (TTR) não funciona corretamente. Pessoas com hATTR apresentam sintomas devido ao acúmulo dessa proteína em diferentes partes do corpo.
Quando outros sistemas do corpo são afetados pelo acúmulo de TTR, as pessoas com hATTR apresentam uma série de sintomas, incluindo problemas gastrointestinais, como diarreia, constipação e náusea, ou sintomas neurológicos que podem parecer semelhantes a um derrame ou demência. Sintomas cardíacos, como palpitações e fibrilação atrial, também podem ocorrer.
Um pequeno número de pacientes adultos com hATTR será capaz de usar o Onpattro especificamente para tratar a doença nervosa (polineuropatia) que ocorre devido ao acúmulo de TTR no sistema nervoso.
Os sintomas da polineuropatia são geralmente sentidos nos braços e nas pernas.
Onpattro é infundido no corpo e vai diretamente para o fígado, onde desativa a produção das proteínas prejudiciais. Ao retardar ou interromper o acúmulo de proteínas nos nervos periféricos, o objetivo é reduzir os sintomas (como formigamento ou fraqueza) que se desenvolvem como resultado.
Quando o medicamento estava sendo testado, os pacientes que receberam Onpattro notaram uma melhora em seus sintomas em comparação com aqueles que receberam um placebo (sem medicação). Alguns pacientes relataram efeitos colaterais relacionados ao recebimento da terapia de infusão, incluindo rubor, náusea e dor de cabeça.
No início de 2019, Alnylam, o fabricante do Onpattro, está desenvolvendo drogas adicionais usando terapia de RNAi que eles esperam também receber a aprovação do FDA.