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Como qualquer terapia, existe um lado positivo e outro negativo. A vantagem é que a imunoterapia está sendo usada para melhorar o prognóstico de certos tipos de câncer, como câncer de pulmão de células não pequenas avançado, melanoma, câncer de células renais, câncer de cólon e linfoma de Hodgkin. Em outras palavras, as pessoas estão tendo uma segunda chance de viver vidas mais longas e confortáveis - um fenômeno que está literalmente mudando a cara da terapia do câncer.Claro, o aprofundamento na imunoterapia está apenas começando, e esta é uma área em evolução e extremamente excitante na pesquisa e tratamento do câncer no momento.
Com isso, à medida que mais e mais pessoas estão sendo tratadas com imunoterapia, especificamente os inibidores de checkpoint (ipilimumabe, nivolumabe e pembrolizumabe), os médicos estão observando os problemas exclusivos que podem surgir como resultado do uso desses novos medicamentos.
Visão geral dos inibidores de checkpoint
Para entender os efeitos adversos ou toxicidades dos inibidores de checkpoint, é importante entender como esse tipo de imunoterapia funciona.
Resumindo, os pontos de controle imunológico normalmente ficam na superfície das células do sistema imunológico (chamadas células T). Essas moléculas de checkpoint funcionam por meio de uma via de sinalização complexa para impedir que as células T de uma pessoa ataquem células saudáveis - apenas células estranhas e ruins (por exemplo, células infectadas com um vírus).
Infelizmente, as células cancerosas são enganosas, pois produzem e expressam suas próprias moléculas de ponto de controle, e é por isso que seu corpo não ataca um tumor maligno, como você pensaria que faria.
Os cientistas, porém, reagiram criando terapias que bloqueiam esses pontos de controle localizados nas células cancerosas, na esperança de que agora o sistema imunológico do corpo reconheça o câncer como estranho, lance um ataque e o elimine.
Toxicidades de inibidores de checkpoint
É claro que podem surgir problemas se o sistema imunológico de uma pessoa ficar um pouco confuso e começar a atacar células normais e saudáveis, além das células cancerosas ruins. Em outras palavras, inflamação grave, dano a órgãos e doenças autoimunes podem ocorrer com o uso desses inibidores de checkpoint.
Na verdade, a pesquisa mostra que essas toxicidades, chamadas de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico, ocorrem em até 85% das pessoas após o tratamento com o inibidor de checkpoint ipilimumabe. Eles ocorrem em até 70 por cento das pessoas após o tratamento com os inibidores do checkpoint nivolumabe ou pembrolizumabe.
Como um aparte, o ipilimumabe inibe o ponto de verificação imunológico CTLA-4 (proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos) e tem sido usado para tratar o melanoma.
O nivolumabe e o pembrolizumabe têm como alvo o PD-1 (receptor de morte programada-1) e têm sido usados para tratar cânceres como melanoma, câncer de células renais, câncer de pulmão de células não pequenas e linfoma de Hodgkin.
Voltando às toxicidades, entretanto, os sistemas-alvo primários que esses inibidores de checkpoint atacam "erroneamente" no corpo são a pele, o trato gastrointestinal, o fígado e os sistemas endócrinos.
Toxicidades da pele
Os problemas de pele são o evento adverso imunológico mais comum associado ao uso de um inibidor de checkpoint e também tendem a ocorrer mais cedo no tratamento.
Exemplos de problemas de pele incluem erupção cutânea, coceira, alopecia (queda de cabelo) e vitiligo. Também podem ocorrer problemas de boca, como boca seca e mucosite oral (quando há formação de úlceras na boca).
O tratamento de uma erupção geralmente envolve o uso de um creme corticosteróide tópico. Embora se a erupção for grave, às vezes é necessário um corticosteroide oral. Tomar um anti-histamínico oral como o Benadryl (difenidramina) pode ser útil para a coceira.
Raramente, se a erupção for grave, o que significa que cobre mais de 30 por cento do corpo, uma pessoa provavelmente precisará de esteróides administrados pela veia (por via intravenosa) seguidos de uma redução gradual dos esteróides orais.
Também é importante observar que erupções cutâneas muito graves, como a síndrome de Stevens-Johnson, raramente foram relatadas em pessoas que tomam um inibidor de checkpoint.
É por isso que você ou o médico do câncer do seu ente querido irão monitorá-lo com muito cuidado enquanto toma uma imunoterapia e imediatamente o fará consultar um dermatologista se sua erupção parecer preocupante (como se estiver formando bolhas) ou se você não estiver obtendo alívio com medidas simples como um creme de corticosteróide.
Toxicidades do trato gastrointestinal
Diarreia e colite, que causam dor abdominal e, às vezes, sangue nas fezes, são dois problemas intestinais que podem ocorrer como resultado de tomar um inibidor de checkpoint. Se esses efeitos ocorrerem, eles aparecem geralmente seis semanas ou mais tarde após o início da imunoterapia.
Dito isso, esses efeitos adversos parecem ser mais comuns naqueles que recebem anticorpos bloqueadores de CTLA-4 (por exemplo, ipilimumabe para melanoma avançado), em comparação com aqueles que recebem inibidores de PD-1 (por exemplo, nivolumabe para células escamosas avançadas não pequenas câncer de células de pulmão).
O tratamento da diarreia leve e precoce inclui ampla ingestão de líquidos, uma dieta antidiarreica e, possivelmente, um medicamento antidiarreico como Imodium (loperamida). Mas se a diarreia persistir por mais de dois ou três dias, apesar desses remédios simples, ou se a diarreia for mais grave (quatro ou mais evacuações por dia em relação ao normal), uma avaliação completa será realizada para avaliar melhor a diarreia, como se uma infecção é a culpada, não a droga.
Se uma infecção for descartada e a causa for considerada relacionada ao tratamento, os corticosteroides são necessários e, às vezes, medicamentos ainda mais fortes que suprimem o sistema imunológico, como Remicade (infliximabe), são necessários.
Uma das principais complicações da colite com risco de vida, embora incomum, que os médicos observam, é a perfuração intestinal (onde se forma um buraco na parede do intestino devido à inflamação severa).
Toxicidades Hepáticas
Os inibidores de checkpoint podem levar a elevações nas enzimas hepáticas, que sinalizam inflamação do fígado. Essas elevações geralmente são observadas cerca de dois a três meses após o início da terapia.
Normalmente, um médico irá monitorar seus exames de sangue do fígado, especialmente antes de cada dose de imunoterapia, e se as enzimas forem aumentadas, uma avaliação será realizada para determinar se a causa está relacionada à imunoterapia ou a outra coisa (por exemplo, outro medicamento ou infecção viral).
Como outros efeitos adversos relacionados ao sistema imunológico, se for determinado que a causa está relacionada à imunoterapia, corticosteroides serão prescritos. Se a toxicidade hepática for grave, o tratamento com a imunoterapia pode precisar ser totalmente interrompido.
Toxicidades do sistema endócrino
Os eventos adversos relacionados ao sistema imunológico podem ocorrer dentro do sistema endócrino do corpo, que inclui a glândula pituitária, glândula tireóide e glândulas adrenais. Em média, os sintomas aparecem cerca de nove semanas após o início do tratamento e podem incluir:
- Fadiga
- Fraqueza
- Náusea
- Confusão
- Dor de cabeça
- Perda de apetite
- Problemas de visão
- Febre
Um dos efeitos adversos endócrinos mais comuns é o hipotireoidismo, que ocorre quando uma pessoa desenvolve uma tireoide hipoativa.
Uma glândula tireóide hiperativa, chamada hipertireoidismo, também foi relatada. Ambas as condições podem ser tratadas por um endocrinologista e diagnosticadas por meio de exames de sangue, mais notavelmente o exame de sangue do hormônio estimulador da tireoide (TSH). O hipotireoidismo requer tratamento com hormônio da tireoide, denominado Synthroid (levotiroxina).
Além do hipotireoidismo, outro problema endócrino comum que pode se desenvolver como resultado de uma imunoterapia inibidora de um ponto de verificação é a hipofisite, que é a inflamação da glândula pituitária, conhecida como glândula mestra, porque libera vários hormônios no corpo.
A hipofisite pode causar fadiga e dor de cabeça, e os exames de sangue revelam vários níveis hormonais baixos. Os exames de imagem também podem revelar inchaço da glândula pituitária. Se detectados em breve, os corticosteroides em altas doses podem acalmar a inflamação o suficiente para evitar a necessidade de medicamentos de reposição hormonal de longo prazo.
Se as glândulas supra-renais forem afetadas, uma pessoa pode desenvolver pressão arterial baixa, desidratação e problemas eletrolíticos, como níveis elevados de potássio e níveis baixos de sódio na corrente sanguínea. Esta é uma emergência médica e requer que a pessoa seja hospitalizada e receba corticosteróides.
Finalmente, a diabetes tipo I de início recente raramente foi associada à ingestão de um inibidor PD-1. É por isso que os médicos costumam verificar os níveis de glicose (açúcar na corrente sanguínea) ao iniciar a terapia.
Toxicidades mais raras
Uma imunoterapia também pode desencadear inflamação no pulmão, e isso é chamado de pneumonite, embora seja raro, em comparação com as toxicidades mencionadas acima. Esse efeito adverso é especialmente preocupante em pessoas com câncer de pulmão avançado submetidas à imunoterapia, pois sua função pulmonar já está prejudicada pelo câncer. Pode causar sintomas como tosse ou dificuldades respiratórias.
Embora seja um efeito adverso incomum, a pneumonite pode ser fatal. Se houver suspeita, seu médico descartará outras causas de inflamação pulmonar, como infecção pulmonar (chamada pneumonia) ou progressão do câncer. O médico normalmente solicitará uma tomografia computadorizada do tórax para auxiliar no diagnóstico.
O tratamento geralmente inclui a interrupção da imunoterapia por um determinado período de tempo, enquanto a pessoa é submetida a um monitoramento rigoroso de seus pulmões. Corticosteróides também são administrados com frequência e, em casos graves, um imunossupressor como o Remicade (infliximabe) pode ser necessário se a pessoa não melhorar com esteróides.
Finalmente, outros efeitos adversos imunológicos raros foram relatados, como problemas nos nervos ou olhos. Neste caso, o seu médico irá encaminhá-lo para um especialista, um neurologista ou um oftalmologista, para um diagnóstico e plano de tratamento adequados.
Uma palavra de Verywell
Se você ou um ente querido está tomando um inibidor de checkpoint, é bom estar bem informado sobre as diferentes toxicidades associadas a ele, pois são exclusivas daquelas associadas às quimioterapias tradicionais.
Em outras palavras, os sinais e sintomas sutis desses efeitos adversos também são novos para os médicos do câncer. Mesmo assim, não se assuste com eles. Em vez disso, seja educado e alerta, pois muitos resolverão se forem reconhecidos prontamente.
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