Contente
- Resposta ao bloqueio do ponto de verificação imunológico: biomarcadores
- Status de reparo incompatível
- Câncer e o sistema imunológico: uma interação complexa
- Uma palavra de Verywell
A boa notícia é que, com o recente sucesso de medicamentos chamados inibidores do ponto de controle imunológico, o uso da imunoterapia para tratar o câncer foi revitalizado. Agora, além de desenvolver mais inibidores do ponto de controle imunológico, os pesquisadores estão encontrando maneiras de identificar melhor os melhores candidatos para essas drogas.
Em outras palavras, os especialistas querem descobrir quais pacientes têm maior probabilidade de se beneficiar com esse tipo de imunoterapia, o que significa que o câncer tem maior probabilidade de diminuir ou mesmo desaparecer como resultado desse tratamento.
As respostas não são diretas, portanto, vale a pena dedicar algum tempo para entender os fundamentos desta pesquisa avançada.
Resposta ao bloqueio do ponto de verificação imunológico: biomarcadores
Os pesquisadores estão investigando maneiras de identificar quais imunoterapias serão mais eficazes para cada paciente. Idealmente, um oncologista (um médico especializado no tratamento do câncer) gostaria de testar as células cancerosas de uma pessoa para um biomarcador (ou vários biomarcadores).
Esses biomarcadores predizem a probabilidade de uma pessoa responder a uma imunoterapia específica. Dessa forma, o tempo e o potencial de efeitos adversos não são perdidos em um medicamento que já se sabe ser menos eficaz para aquele tipo de célula cancerosa.
Três exemplos de biomarcadores de câncer que podem ajudar a prever a resposta de uma pessoa aos inibidores do ponto de controle imunológico incluem:
- Expressão de PD-L1 (se as células dentro de um tumor expressam uma proteína chamada ligante de morte programada 1)
- Carga mutacional (se as células de um tumor carregam altas taxas de mutações genéticas)
- Status de reparo de incompatibilidade (se as células em um tumor são deficientes ou proficientes no reparo de incompatibilidade)
Vamos explorar esses três biomarcadores com mais detalhes. Dessa forma, você pode entender um pouco da ciência por trás do motivo pelo qual um inibidor de checkpoint do sistema imunológico pode funcionar para uma pessoa e não para outra.
Expressão PD-L1
PDL-1 é uma proteína expressa na superfície de algumas células cancerosas. Seu objetivo é induzir o sistema imunológico a pensar que as células cancerosas são saudáveis ou "boas". Dessa forma, o tumor evita um ataque do sistema imunológico - uma tática furtiva, mas sofisticada e evasiva.
No entanto, agora existem drogas que bloqueiam PD-L1. Dessa forma, o câncer é detectado pelo sistema imunológico porque as células cancerosas perderam sua máscara, por assim dizer. Os medicamentos que bloqueiam PD-L1 são chamados de inibidores de checkpoint do sistema imunológico e incluem:
- Tecentriq (atezolizumab): bloqueia PD-L1
- Bavencio (avelumab): blocos PD-L1
- Imfinzi (durvalumab): bloqueia PD-L1
Essas drogas têm sido úteis no tratamento de vários tipos de câncer, como câncer de bexiga, câncer de pulmão de células não pequenas e câncer de pele de células de Merkel.
Existem também inibidores de ponto de verificação imunológico que bloqueiam PD-1 (que se liga a PD-L1 e também pode ser expresso por células cancerosas), e estes incluem:
- Opdivo (nivolumabe): bloqueia PD-1
- Keytruda (pembrolizumab): bloqueia PD-1
A pesquisa mostra que essas drogas são úteis no tratamento de cânceres como melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de rim, câncer de bexiga, câncer de cabeça e pescoço e linfoma de Hodgkin.
Na busca por biomarcadores que determinariam a probabilidade de uma pessoa responder a uma das drogas acima, os pesquisadores começaram a testar células cancerosas para PD-L1. De fato, embora a pesquisa mostre que a expressão de PD-L1 é o fator mais intimamente ligado à resposta a um PD-L1 ou bloqueador de PD-1, mais pesquisas ainda precisam ser feitas.
Em outras palavras, a expressão de PD-L1 por si só pode não ser um indicador suficiente para saber se o câncer de uma pessoa diminuirá ou desaparecerá com um dos medicamentos mencionados acima. Não é um biomarcador perfeito, mas até agora é bom.
Carga Mutacional
Além da expressão de PD-L1 em células cancerosas, os pesquisadores estudaram a ligação entre a carga mutacional de um tumor e sua resposta a um inibidor de ponto de controle imunológico.
Primeiro, para entender o que é uma carga mutacional, você precisa entender o que é uma mutação e como isso se relaciona com o câncer.
O que é uma mutação?
Uma mutação é uma mudança na sequência de DNA que constitui um gene. As mutações podem ser hereditárias (o que significa que foram passadas de seus pais) ou adquiridas.
Com as mutações adquiridas, a mutação está presente apenas nas células somáticas (todas as células do corpo, exceto os óvulos e espermatozóides), portanto, não podem ser transmitidas para a próxima geração. Mutações adquiridas podem ocorrer de fatores ambientais, como danos causados pelo sol ou fumo, ou de um erro que ocorre quando o DNA de uma célula está se copiando (chamado de replicação).
Como nas células normais, as mutações adquiridas também ocorrem nas células cancerosas, e certos tipos de câncer têm taxas mais altas de mutações do que outros. Por exemplo, dois tipos de câncer que apresentam um alto número de mutações somáticas são o câncer de pulmão, por exposição à fumaça de cigarro, e o melanoma, por exposição ao sol.
O que é uma alta carga mutacional?
Há pesquisas que sugerem que os tumores com altas taxas de mutações somáticas (maior carga mutacional) são mais propensos a responder aos inibidores do ponto de verificação imunológico do que os tumores com taxas mais baixas de mutações genéticas.
Isso faz sentido porque, com mais mutações, um tumor teoricamente seria mais reconhecível pelo sistema imunológico de uma pessoa. Em outras palavras, é difícil se esconder com todas essas anormalidades na sequência de genes.
Na verdade, essas novas sequências de genes acabam criando novas proteínas específicas do tumor chamadas neoantígenos. São esses neoantígenos que são reconhecidos pelo sistema imunológico e atacados (chamados de neoantígenos imunogênicos do câncer porque provocam uma resposta imunológica).
Status de reparo incompatível
O corpo humano passa por um constante processo de reparo para corrigir erros de DNA cometidos durante a replicação celular. Esse processo para reparar erros de DNA é chamado de reparo de incompatibilidade.
Pesquisas sobre inibidores de pontos de controle imunológicos revelaram que o status de reparo de incompatibilidade de um tumor pode ser usado para prever a resposta de uma pessoa à imunoterapia. Especificamente, os tumores com deficiência de reparo de incompatibilidade (o que significa que ambas as cópias do gene de reparo de incompatibilidade são mutadas ou silenciadas) não podem reparar erros de DNA.
Se as células cancerosas têm uma capacidade reduzida de reparar danos ao DNA, elas podem acumular muitas mutações que as tornam reconhecíveis pelo sistema imunológico. Em outras palavras, elas começam a parecer cada vez mais diferentes das células normais (não cancerosas).
A pesquisa mostra que os cânceres com deficiências de reparo de incompatibilidade contêm muitos glóbulos brancos que deixaram a corrente sanguínea para entrar no tumor - um sinal de uma resposta imune robusta e uma indicação de que esse câncer é muito mais vulnerável à imunoterapia.
Isso está em contraste com os cânceres proficientes em reparo de incompatibilidade, com pouca infiltração de tumor de glóbulos brancos.
Câncer e o sistema imunológico: uma interação complexa
O surgimento de imunoterapias que têm como alvo proteínas de checkpoint trouxe entusiasmo e esperança para aqueles que tratam e resistem ao câncer. Mas, dado o biomarcador imperfeito da expressão de PD-L1, outros biomarcadores confiáveis precisam ser identificados e investigados. Embora a carga mutacional e a incompatibilidade de reparo de DNA sejam ótimos pontos de partida, os testes ainda precisam ser validados para uso em pacientes.
Com isso, determinar a chance de uma pessoa responder a uma imunoterapia específica provavelmente virá de uma análise de vários tipos de dados - o perfil genético do tumor, por assim dizer.
Uma palavra de Verywell
Em uma nota final, é importante não se preocupar muito com os detalhes complexos apresentados aqui.
Em vez disso, entenda que, embora promissores e extremamente estimulantes, os inibidores do ponto de controle imunológico são aprovados apenas pela FDA para tratar tipos e estágios específicos de câncer. Eles podem ou não ser a resposta para você ou um ente querido, mas demonstram um enorme progresso no desenvolvimento de novos tratamentos para o câncer. De qualquer forma, mantenha a esperança e continue sua jornada resiliente.