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Hiperprogressão (ou hiperprogressão) é um termo usado para descrever o crescimento ou progressão acelerada (mais rápida do que o esperado) de um câncer após o início do tratamento. Embora raramente testemunhado no passado com outras terapias, a hiperprogressão se tornou mais comum com a adição de medicamentos de imunoterapia para tratar alguns tipos de câncer avançados.Medicamentos como Opdivo (nivolumabe) e Keytruda (pembrolizumabe) às vezes podem levar a uma resposta durável (controle de longo prazo) até mesmo de cânceres muito avançados, mas também podem resultar em hiperprogressão em cerca de 3% a 29% das pessoas, dependendo do tipo de progressão do câncer que pode estar associada a menor sobrevida.
Veremos o que sabemos atualmente sobre hiperprogressão, como ela difere da pseudoprogressão e quem pode estar em maior risco de desenvolver esta rápida progressão do câncer com drogas de imunoterapia.
Fundamentos
As drogas de imunoterapia têm mudado o jogo no tratamento do câncer para muitas pessoas. Algumas pessoas respondem muito bem a essas drogas ("super-respondedores"), atingindo uma resposta durável (efeito duradouro do tratamento) com remissão parcial ou completa de tumores que de outra forma seriam rapidamente fatais.
Ao mesmo tempo, no entanto, um pequeno número de pessoas pode experimentar um efeito paradoxal (hiperprogressão do câncer) levando a uma taxa de sobrevivência menor do que o esperado. A hiperprogressão foi relatada pela primeira vez como um "surto de doença" que ocorreu com Opdivo (nivolumab) em 2016.
Definição
Não existe uma definição universalmente aceita de hiperprogressão no momento. Por esse motivo, também é difícil determinar a incidência exata do fenômeno, pois pode variar com a definição utilizada. As definições que foram usadas em estudos incluem:
- Tempo para falha do tratamento (TTF) de menos de 2 meses
- Um aumento na carga tumoral de mais de 50% (um aumento no crescimento e / ou aumento nas metástases) em comparação com as varreduras feitas antes do início da imunoterapia
- Uma mudança na taxa de crescimento do tumor maior que 50%
Uma mudança na taxa de crescimento de um tumor talvez seja mais precisa (cinética de crescimento do tumor), mas requer a observação da taxa de crescimento antes do início da imunoterapia e a comparação com a taxa de crescimento (ritmo de progressão) após o início do tratamento. Quando outros tratamentos são usados antes da imunoterapia (quando a imunoterapia é usada como tratamento de segunda linha ou mais tarde), exames podem estar disponíveis para fazer esses cálculos, mas quando os medicamentos de imunoterapia são usados de primeira linha, uma comparação pode não ser possível.
A hiperprogressão também pode ser suspeitada com base nos sintomas, quando uma progressão aparentemente drástica e rápida de um câncer é observada após o início dos medicamentos de imunoterapia.
Hiperprogressão vs. Pseudoprogressão
Quando um aumento no crescimento do tumor é observado após o início da imunoterapia, é importante tentar distinguir isso de outro fenômeno às vezes visto com essas drogas: pseudoprogressão. A pseudoprogressão é definida como um aumento inicial no tamanho aparente de um tumor (ou número de metástases) após o início da imunoterapia, antes que uma diminuição no tamanho seja observada. A pseudoprogressão foi relatada em 0,6% a 5,8% das pessoas, dependendo do estudo e do tipo de tumor.
Cânceres e tratamentos em que a hiperprogressão foi observada
A hiperprogressão é mais comumente observada entre pessoas tratadas com inibidores de checkpoint. Isso inclui drogas que visam inibidores de PD-1 (morte celular programada), PD-L1 (ligante de morte celular programada) e CTLA-4 (antígeno 4 associado a linfócitos T citotóxicos). Exemplos de drogas nesta categoria incluem:
- Opdivo (nivolumabe): PD-1
- Keytruda (pembrolizumab): PD-1
- Libtayo (cemiplimab): PD-1
- Tecentriq (atezolizumab): PD-L1
- Imfinzi (durvalumab): PD-L1
- Bavencio (avelumab): PD-L1
- Yervoy (ipilimumab): CTLA-4
Os cânceres nos quais foi observada hiperprogressão com essas drogas incluem:
- Câncer de pulmão de células não pequenas
- Melanoma
- Cancer de colo
- Câncer de bexiga
- Câncer de cabeça e pescoço (carcinomas de células escamosas)
- cancro do ovário
- Linfomas
Incidência e impacto da hiperprogressão
Esta incidência de hiperprogressão nos inibidores do checkpoint varia tanto pelo tipo de câncer quanto pela medição (qual definição é usada). No geral, as estimativas da frequência variaram de 2,5% a 29,4%.
Um estudo de 2018 publicado em JAMA analisou a incidência de hiperprogressão em pessoas com câncer avançado de pulmão de células não pequenas. Neste estudo, verificou-se que 13,8% das pessoas tratadas com imunoterapia experimentaram hiperprogressão vs. 5,1% tratadas apenas com quimioterapia. Pseudoprogressão foi observada em 4,6%. No que diz respeito ao impacto da hiperprogressão, o fenômeno foi associado a pior sobrevida; a expectativa de vida era de apenas 3,8 meses naqueles que experimentaram hiperprogressão em comparação com 6,2 meses naqueles que não experimentaram.
Mais informações sobre a incidência de hiperprogressão no câncer de pulmão de células não pequenas foram apresentadas na Conferência Mundial de Câncer de Pulmão de 2019, em Barcelona. No estudo, os pesquisadores analisaram pessoas tratadas com inibidores do ponto de controle imunológico em um centro médico italiano entre 2013 e 2019. Eles dividiram as pessoas que receberam pelo menos um curso de imunoterapia em uma das quatro categorias:
- Respondentes (22,2%)
- Doença estável como melhor resposta (26,8%)
- Progressão como melhor resposta (30,4%)
- Hiperprogessão (20,6%)
Eles então procuraram por características que pudessem predizer quais pessoas experimentariam hiperprogressão. Os resultados foram em sua maioria inconsistentes (eles não foram capazes de fazer previsões com base na extensão e locais da doença, etc.), mas parecia que as pessoas que tinham um status de desempenho inferior (uma pontuação ECOG-PS maior que 1) eram mais propensas a experimentar hiperprogressão.
Mecanismo de hiperprogressão
Diversas teorias têm sido propostas para explicar o fenômeno da hiperprogressão, mas atualmente não é bem compreendido. Alguns pesquisadores postularam que um mecanismo imunológico pode estar por trás da resposta, com os inibidores de checkpoint desencadeando paradoxalmente a supressão imunológica em vez de uma resposta imunológica.
Foi sugerido que o receptor Fc (uma proteína na superfície das células imunes chamadas macrófagos que se ligam a anticorpos) pode desempenhar um papel. Descobriu-se que amostras de tumor de pessoas que experimentaram hiperprogressão têm um número maior de macrófagos associados a tumores (macrófagos são células que fazem parte do sistema imunológico que estão presentes na área ao redor dos tumores ou "microambiente tumoral"). A teoria é que os inibidores de checkpoint podem se ligar a esse receptor Fc nos macrófagos, de alguma forma, fazendo com que eles se comportem de forma a promover o crescimento de um tumor.
Dito isso, o mecanismo preciso permanece desconhecido, e pesquisas estão em andamento que permitirão aos pesquisadores examinar maneiras de prever quando a hiperprogressão pode ocorrer e encontrar maneiras de prevenir o fenômeno.
Fatores de risco
Infelizmente, atualmente não há testes simples (biomarcadores) para prever quais pacientes podem apresentar hiperprogressão, embora alguns fatores de risco potenciais tenham sido observados. Alguns estudos descobriram que a hiperprogressão é mais comum em pessoas com uma carga tumoral maior (tumores maiores ou um número maior de metástases), mas outros não. Alguns descobriram que é mais comum em pessoas com baixo desempenho, mas outros não. Com câncer de cabeça e pescoço, parece ser mais comum em idosos (mas isso não é visto em outros estudos), bem como em pessoas que apresentam recorrência em áreas previamente tratadas com radiação.
Os testes para prever quem tem mais probabilidade de responder aos inibidores de checkpoint (como os níveis de PD-L1) não parecem ter qualquer associação (no momento) com hiperprogressão.
Mudanças genéticas específicas em células tumorais
Pessoas que têm tumores que carregam mudanças genéticas específicas (alterações como mutações e rearranjos) parecem ter maior risco de sofrer hiperprogressão.
Pessoas com tumores com mutações no EGFR podem ter maior probabilidade de apresentar hiperprogressão, com a incidência de 20% em um estudo. O risco foi significativamente maior em pessoas que tiveram amplificações de MDM2 (50%) e amplificações de MDM4 (67%). Os tumores com alterações DNMT3A também parecem aumentar o risco.
Testes para alterações genômicas, como inibidores de EGFR, são atualmente recomendados para todos com câncer de pulmão de células não pequenas, especialmente adenocarcinoma de pulmão, mas não é feito rotineiramente para todos que têm tumores que são tratados com imunoterapia e, portanto, há muito a ser aprendido . O uso mais difundido de testes como o sequenciamento de última geração (testes que rastreiam um grande número de possíveis alterações genéticas em tumores) pode ajudar a definir esses, bem como outros fatores de risco genéticos no futuro.
Diagnóstico
O diagnóstico de hiperprogressão pode ser desafiador. Como os inibidores de checkpoint às vezes podem levar a uma resposta durável, é importante não pular para o diagnóstico e descontinuar o tratamento muito rapidamente. Ao mesmo tempo, como a hiperprogressão está ligada a uma menor sobrevida, é importante detectá-la o mais rápido possível. A hiperprogressão pode ser suspeitada quando um tumor parece aumentar em estudos de imagem ou se uma pessoa experimenta uma piora significativa dos sintomas.
Quando isso ocorre?
A hiperprogressão pode ocorrer rapidamente e foi documentada em até dois dias após a administração de uma dose de imunoterapia. Um relato de caso de 2019 observou um paciente com câncer de pulmão que teve um aumento no tamanho do tumor de 40 milímetros para 57 milímetros dois dias após receber Keytruda.
Resultados da biópsia
A biópsia de um tumor que parece estar em hiperprogressão pode ajudar a distinguir a pseudoprogressão da hiperprogressão, mas é invasiva. Portanto, o julgamento clínico é mais comumente usado para fazer o diagnóstico.
A opção de usar amostras de biópsia líquida (exames de sangue para procurar DNA tumoral circulante livre de células) foi levantada, embora isso ainda não seja bem compreendido. Embora tenha sido previsto que o DNA livre de células deve diminuir se for pseudoprogressão e aumentar se for hiperprogressão, os ensaios clínicos são necessários para responder a essa pergunta.
Sintomas vs. estudos de imagem
Uma avaliação da saúde geral e dos sintomas de uma pessoa é crítica para fazer o diagnóstico de hiperprogressão.
Se um aumento no tamanho do tumor (e / ou aumento nas metástases) for observado nos exames de imagem, isso deve ser correlacionado com os sintomas clínicos. Se os sintomas estiverem piorando (por exemplo, aumento da dor, declínio do estado geral de saúde, etc.), o medicamento de imunoterapia pode precisar ser descontinuado imediatamente. Se, no entanto, se as pessoas parecerem estáveis ou melhorando em relação aos sintomas, a imunoterapia pode frequentemente ser continuada com cautela, com visitas frequentes para monitorar os sintomas e exames.
Se os sintomas piorarem, exames de imagem deverão ser feitos imediatamente. Um aumento no tamanho de um tumor pode indicar hiperprogressão. Mesmo se a varredura for normal, a avaliação de outras causas de piora (como efeitos colaterais de medicamentos de imunoterapia) deverá ser considerada.
Certamente, cada pessoa é diferente, e qualquer decisão sobre continuar ou interromper a imunoterapia exigirá a análise da situação específica de cada indivíduo.
Diagnóstico diferencial
Tanto a pseudoprogressão quanto a doença pulmonar intersticial (uma complicação potencial da imunoterapia) podem parecer semelhantes à hiperprogressão no início e precisam ser consideradas no diagnóstico diferencial.
Gestão e Tratamento
Se houver forte suspeita de hiperprogressão, a imunoterapia deve ser interrompida imediatamente. As próximas etapas, no entanto, não estão bem definidas, pois o fenômeno é relativamente novo. Além disso, após a ocorrência de hiperprogressão, muitas pessoas ficam muito doentes e podem não tolerar bem terapias adicionais. Em geral, acredita-se que o uso imediato de drogas quimioterápicas (como o Taxol (paclitaxel)) que afetam o ciclo celular pode ser o próximo passo para aqueles que são capazes de tolerar um tratamento posterior.
Prognóstico
Como observado anteriormente, a hiperprogressão envolve não apenas o crescimento mais rápido de um tumor, mas também uma taxa de sobrevivência mais baixa do que seria esperado (pelo menos em um estudo).
Prevenção
Atualmente, é difícil prever quem desenvolverá hiperprogressão com as drogas imunoterápicas e, portanto, quando questionar o uso dessas drogas. Também não se sabe se existem outras maneiras de reduzir o risco. Tem havido alguma preocupação com o aumento da taxa de hiperprogressão em pessoas com mutações no EGFR, mas a maioria dos pesquisadores não acredita que essa seja uma razão para evitar os medicamentos completamente. Em contraste, a possibilidade de que o uso desses medicamentos possa resultar em uma resposta durável (e aumentar a expectativa de vida) ainda precisa ser considerada.
Uma palavra de Verywell
A hiperprogressão é uma ocorrência desafiadora que está se tornando cada vez mais preocupante com a adoção generalizada de medicamentos de imunoterapia para o câncer. Por um lado, parar imediatamente os inibidores de checkpoint se ocorrer hiperprogressão é crítico, pois a condição pode reduzir a sobrevivência, mas é importante não jogar o proverbial bebê fora com a água do banho; se for pseudoprogressão em vez de hiperprogressão, a interrupção do medicamento pode resultar na descontinuação de uma terapia que pode salvar vidas.
Como não existe um teste diagnóstico simples que possa discriminar a hiperprogressão da pseudoprogressão ou outros efeitos colaterais das drogas da imunoterapia no momento, é necessário um julgamento clínico individual e cuidadoso.
Este mesmo julgamento clínico é necessário ao decidir se deve ou não usar drogas de imunoterapia naqueles que podem estar em maior risco; como aqueles que têm tumores com mutações EGFR ou alterações MDM2 / MDM4. Uma melhor compreensão da incidência de hiperprogressão versus a incidência de respostas duráveis em pessoas que abrigam essas mudanças pode tornar isso mais claro daqui para frente.
Em um futuro próximo, provavelmente saberemos muito mais. A avaliação de biópsias líquidas, bem como biópsias de tumor feitas durante a hiperprogressão, ajudará os pesquisadores a entender melhor o mecanismo subjacente. Esperançosamente, pesquisas futuras também ajudarão os médicos a prever melhor quem pode ou não desenvolver essa complicação séria do tratamento do câncer. Também se pensa que drogas para neutralizar a hiperprogressão (como os inibidores de MDM2) podem ser uma opção no futuro.