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Em julho de 2015, o FDA aprovou o novo medicamento Entresto (Novartis) para o tratamento da insuficiência cardíaca.O entusiasmo por esse novo medicamento é alto entre os especialistas em insuficiência cardíaca, e por um bom motivo. Em um grande ensaio clínico (PARADIGM-HF), Entresto superou significativamente o enalapril, que atualmente é a base da terapia para pacientes com insuficiência cardíaca.
Entresto é o primeiro medicamento da classe ARNI. Essas drogas combinam um inibidor de ARB (neste caso, valsartan), com um inibidor de neprilisina (sacubitril). A inibição da neprilisina é a nova característica dos medicamentos ARNI.
Quando a enzima neprilisina é inibida em pacientes com insuficiência cardíaca, os níveis sanguíneos de peptídeos natriuréticos aumentam. Como os peptídeos natriuréticos podem ser benéficos na insuficiência cardíaca, os pesquisadores postularam que drogas como o Entresto poderiam melhorar o prognóstico de pacientes com essa condição. Os resultados do estudo PARADIGM-HF mostram que os pesquisadores estavam certos.
Existe uma desvantagem para a inibição da neprilisina?
Embora Entresto pareça ser eficaz e seguro no estudo PARADIGM-HF, ainda existem algumas coisas que não sabemos sobre a inibição da neprilisina em longo prazo.
A neprilisina tem muitas ações, além de reduzir os níveis de peptídeos natriuréticos, e algumas dessas ações parecem ser benéficas. Portanto, inibir a neprilisina pode não ser uma coisa universalmente boa a se fazer.
Em particular, a neprilisina reduz o acúmulo de proteínas indesejáveis no corpo, incluindo as proteínas associadas à doença de Alzheimer e amiloidose, e até mesmo ao câncer de próstata. Na verdade, os pesquisadores estão procurando ativamente por drogas que podem aumentar a atividade da neprilisina, na esperança de que ela possa ajudar a tratar ou prevenir doenças como essas. Portanto, apesar do fato de que poucos efeitos colaterais significativos foram relatados com Entresto no estudo PARADIGM-HF, ainda pode haver uma possibilidade de consequências significativas a longo prazo com um medicamento que inibe a neprilisina.
Em nenhuma de minhas pesquisas sobre o Entresto, consegui encontrar sequer uma menção (pelos pesquisadores ou pela Novartis) às consequências potencialmente negativas da inibição crônica da neprilisina. Então, entrei em contato com a Novartis para perguntar se a empresa tem evidências, de uma forma ou de outra, de que o uso de Entresto pode afetar o risco de doenças como Alzheimer, amiloidose ou câncer de próstata.
Respostas da Novartis:
Depois de alguns dias durante os quais a empresa consultou seus especialistas, recebi esta resposta da Novartis. Aqui está na íntegra:
"A neprilisina está envolvida em uma série de processos dentro do corpo, incluindo a quebra de uma variedade de peptídeos vasoativos endógenos, que - ao direcionar a neprilisina - o Entresto ajuda a aumentar, levando a efeitos benéficos em pacientes com insuficiência cardíaca. A neprilisina é uma das muitas enzimas envolvidas na quebra para reduzir as proteínas beta amiloides. Os dados do programa de desenvolvimento PARADIGM-HF, com mais de 10.000 pacientes estudados, não indicam quaisquer efeitos adversos relacionados à amiloidose, Alzheimer ou câncer de próstata com Entresto. É importante observar que os pacientes com insuficiência cardíaca têm um 50 % taxa de mortalidade em 5 anos, apesar do tratamento com as melhores terapias atuais, uma taxa de mortalidade maior do que a maioria dos cânceres. Entresto reduz a mortalidade, evita hospitalizações e faz as pessoas com HF-REF se sentirem melhor. "
Fiquei impressionado com algumas coisas sobre essa resposta. Em primeiro lugar, a empresa não estava pronta com uma resposta imediata (o que eu sinto) é uma questão bastante óbvia e importante.
Além disso, a empresa não nega o risco de que a inibição da neprilisina possa piorar outros tipos de doenças graves. O fato de seus estudos não terem mostrado evidências de tal piora é reconfortante, mas devemos notar que os estudos com Entresto foram todos de duração relativamente curta e que não está claro se os pacientes tratados com Entresto foram monitorados particularmente para amiloidose, Alzheimer ou câncer de próstata.
Por fim, a empresa sugere que a insuficiência cardíaca é uma condição tão ruim que, mesmo se o medicamento causasse ou piorasse essas doenças, valeria a pena correr o risco. Isso, obviamente, é uma questão de julgamento pessoal. Se um paciente considera um risco valioso, depende de sua própria avaliação dos riscos versus benefícios. Esta é uma avaliação difícil de fazer, é claro, se nem todos os riscos forem apontados.
The Bottom Line
Entresto parece ser um medicamento atraente para pacientes com insuficiência cardíaca e, sem dúvida, será muito usado. Sem dúvida, ajudará muitos pacientes com insuficiência cardíaca a viver mais e com menos sintomas.
Mas, especificamente porque o Entresto tem as características de uma droga de sucesso e, portanto, um grande número de pacientes serão expostos à inibição da neprilisina pela primeira vez, será particularmente importante para a Novartis (e o FDA) conduzir estudos pós-marketing cuidadosos. que quaisquer efeitos colaterais “inesperados” podem ser reconhecidos e caracterizados o mais rápido possível.
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