O que são Oncogenes e Proto-Oncogenes?

Contente

• Como os oncogenes causam câncer
• História
• Tipos e exemplos
• Oncogenes e tratamento do câncer

Oncogenes são genes mutantes que podem contribuir para o desenvolvimento do câncer. Em seu estado não mutado, todos têm genes que são chamados de proto-oncogenes. Quando os proto-oncogenes sofrem mutação ou aumentam em número (amplificação) devido a danos no DNA (como exposição a carcinógenos), as proteínas produzidas por esses genes podem afetar o crescimento, proliferação e sobrevivência da célula e, potencialmente, resultar na formação de um tumor maligno.

Existem muitos controles e equilíbrios em vigor, e o desenvolvimento do câncer na maioria das vezes requer mutações ou outras mudanças genéticas nos oncogenes e nos genes supressores de tumor (genes que produzem proteínas que reparam ou eliminam células danificadas).

Como os oncogenes causam câncer

O câncer surge com mais frequência quando um Series de mutações em proto-oncogenes (fazendo com que eles se tornem oncogenes) e genes supressores de tumor resultam em um crescimento celular incontrolável e sem controle. O desenvolvimento do câncer, no entanto, é muito mais fácil de entender olhando para as diferentes etapas e a falta de regulamentação que ocorre com o tempo.

Proto-Oncogenes e Oncogenes

Os proto-oncogenes são genes normais presentes no DNA de todas as pessoas. Esses genes são "normais", pois desempenham um papel importante no crescimento e divisão normal das células, e são particularmente vitais para o crescimento e desenvolvimento do feto durante a gravidez.

Esses genes funcionam como um projeto que codifica as proteínas que desencadeiam o crescimento celular. O problema surge quando esses genes sofrem mutação ou são ativados mais tarde (caso se tornem oncogenes), podendo resultar na formação de um tumor cancerígeno.

A maioria dos oncogenes começa como proto-oncogenes normais. As proteínas produzidas por oncogenes, entretanto, diferem daquelas produzidas por proto-oncogenes por não possuírem funções regulatórias normais.

Enquanto os produtos (proteínas) produzidos pelos proto-oncogenes estão sujeitos à presença de fatores de crescimento e outros sinais para estimular o crescimento celular, os produtos dos oncogenes podem levar ao crescimento celular mesmo quando esses outros sinais não estão presentes. Como resultado, as células começam a superar as células normais circundantes e formam um tumor.

Modos de ativação (como os proto-oncogenes se tornam oncogenes)

Existem várias maneiras pelas quais os proto-oncogenes normais podem ser ativados (alterados) para que se tornem oncogenes. O processo pode começar quando os carcinógenos (agentes cancerígenos) no ambiente causam uma mutação ou amplificação de um proto-oncogene.

Estudos em animais mostraram que os carcinógenos químicos podem causar as mutações que convertem ras proto-oncogenes para oncogenes. Esse achado é apropriado, pois as mutações do KRAS no câncer de pulmão são mais comuns em pessoas que fumaram do que nunca.

Dito isso, o dano ao DNA pode ocorrer como um acidente durante o crescimento normal das células; mesmo se vivêssemos em um mundo livre de agentes cancerígenos, o câncer ocorreria.

O dano ao DNA pode assumir uma de várias formas:

• Mutações pontuais: Alterações em uma única base (nucleotídeo), assim como inserções ou deleções no DNA podem resultar na substituição de um único aminoácido em uma proteína que altera a função.
• Amplificações de genes: Cópias extras do gene resultam na produção ou "expressão" de mais produtos do gene (proteínas que levam ao crescimento celular).
• Translocações / rearranjos: O movimento de uma parte do DNA de um lugar para outro pode ocorrer de algumas maneiras. Às vezes, um proto-oncogene é realocado para outro local em um cromossomo e, por causa da localização, há uma expressão mais elevada (quantidades maiores da proteína são produzidas). Outras vezes, um proto-oncogene pode se fundir com outro gene que torna o proto-oncogene (agora um oncogene) mais ativo.

As mutações também podem ocorrer em uma região reguladora ou promotora próxima ao proto-oncogene.

Oncogenes Versus Genes Supressores de Tumor

Existem dois tipos de genes que, quando sofrem mutação ou são alterados de outra forma, podem aumentar o risco de desenvolvimento de câncer: oncogenes e genes supressores de tumor. Uma combinação de mudanças em ambos os genes está freqüentemente envolvida no desenvolvimento do câncer.

Mesmo quando ocorrem danos ao DNA, como mutações pontuais, para converter um proto-oncogene em oncogene, muitas dessas células são reparadas. Outro tipo de gene, os genes supressores de tumor, codificam proteínas que funcionam para reparar DNA danificado ou eliminar células danificadas.

Essas proteínas podem ajudar a reduzir o risco de câncer, mesmo quando um oncogene está presente. Se mutações em genes supressores de tumor também estiverem presentes, a probabilidade de desenvolvimento de câncer é maior, pois as células anormais não são reparadas e continuam a sobreviver em vez de sofrer apoptose (morte celular programada).

Existem várias diferenças entre oncogenes e genes supressores de tumor:

Oncogenes

• Na maioria das vezes autossômica dominante, o que significa que apenas uma cópia do gene precisa ser mutada para elevar o risco de câncer

• Ativado por uma mutação (um ganho de função)

• Pode ser visualizado como o acelerador, ao ver uma célula como um carro

Genes Supressores de Tumor

• Na maioria das vezes (mas nem sempre) autossômico recessivo, uma mutação em ambas as cópias deve ocorrer antes de aumentar o risco de desenvolver câncer

• Desativado por uma mutação

• Pode ser visualizado como o pedal do freio, ao visualizar a célula como um carro

Das Mutações ao Câncer

Como observado anteriormente, o câncer geralmente começa após um acúmulo de mutações em uma célula, incluindo aquelas em vários proto-oncogenes e vários genes supressores de tumor. Houve um tempo em que se pensava que a ativação de oncogenes resultando em um crescimento fora de controle era tudo o que era necessário para transformar uma célula normal em uma célula cancerosa, mas agora sabemos que outras mudanças são frequentemente necessárias também (como mudanças que prolongam a sobrevivência das células perturbadas).

Essas mudanças não apenas levam a células que crescem e se dividem de forma descontrolada, mas também falham em responder aos sinais normais de morte das células, não respeitam os limites com outras células (perdem a inibição de contato) e outras características que fazem com que as células cancerosas se comportem de maneira diferente do que as células normais.

Células cancerosas vs. células normais: como elas diferem?

Alguns tipos de câncer, no entanto, estão associados apenas a mutações de um único gene, sendo um exemplo o retinoblastoma infantil causado por uma mutação em um gene conhecido como RB1.

Hereditariedade (linha germinal) versus mutações adquiridas (somáticas)

Falar sobre mutações e câncer pode ser confuso porque há dois tipos diferentes de mutações a serem considerados.

• Mutações germinativas: Mutações hereditárias ou germinativas são mutações genéticas que estão presentes no nascimento e existem em todas as células do corpo. Exemplos de mutações da linha germinativa são aquelas nos genes BRCA (genes supressores de tumor) e genes não BRCA que aumentam o risco de desenvolver câncer de mama.
• Mutações Somáticas: Mutações somáticas ou adquiridas, ao contrário, são aquelas que ocorrem após o nascimento e não são transmitidas de uma geração para outra (não são hereditárias). Essas mutações não estão presentes em todas as células, mas ocorrem em um determinado tipo de célula no processo de se tornar maligno ou canceroso. Muitas das terapias direcionadas usadas para tratar o câncer são projetadas para lidar com as alterações no crescimento celular causadas por essas mutações específicas.

Oncoproteínas

Oncoproteínas são o produto (as proteínas) que são codificados pelos oncogenes e são produzidos quando o gene é transcrito e traduzido (o processo de "escrever o código" no RNA e fabricar as proteínas).

Existem muitos tipos de oncoproteínas dependendo do oncogene específico presente, mas a maioria funciona para estimular o crescimento e a divisão celular, inibir a morte celular (apoptose) ou inibir a diferenciação celular (o processo pelo qual as células se tornam únicas). Essas proteínas também podem desempenhar um papel na progressão e na agressividade de um tumor já presente.

História

O conceito de oncogenes foi teorizado por mais de um século, mas o primeiro oncogene não foi isolado até 1970, quando um oncogene foi descoberto em um vírus causador de câncer chamado vírus do sarcoma de Rous (um retrovírus de galinha). Era bem sabido que alguns vírus e outros microorganismos podem causar câncer e, de fato, 20% a 25% dos cânceres em todo o mundo e cerca de 10% nos Estados Unidos são causados ​​por esses organismos invisíveis.

A maioria dos cânceres, entretanto, não surge em relação a um organismo infeccioso e, em 1976, muitos oncogenes celulares foram considerados proto-oncogenes mutantes; genes normalmente presentes em humanos.

Desde aquela época, muito se aprendeu sobre como esses genes (ou as proteínas para as quais eles codificam) funcionam, com alguns dos avanços emocionantes no tratamento do câncer derivados do direcionamento das oncoproteínas responsáveis ​​pelo crescimento do câncer.

Tipos e exemplos

Diferentes tipos de oncogenes têm diferentes efeitos sobre o crescimento (mecanismos de ação) e, para entendê-los, é útil observar o que está envolvido na proliferação celular normal (o crescimento e divisão normais das células).

A maioria dos oncogenes regula a proliferação de células, mas alguns inibem a diferenciação (o processo de as células se tornarem tipos únicos de células) ou promovem a sobrevivência das células (inibem a morte programada ou apoptose). Pesquisas recentes também sugerem que as proteínas produzidas por alguns oncogenes atuam para suprimir o sistema imunológico, reduzindo a chance de que células anormais sejam reconhecidas e eliminadas por células imunológicas, como as células T.

O crescimento e divisão de uma célula

Aqui está uma descrição muito simplista do processo de crescimento e divisão celular:

1. Um fator de crescimento que estimula o crescimento deve estar presente.
2. Os fatores de crescimento se ligam a um receptor de fator de crescimento na superfície da célula.
3. A ativação do receptor do fator de crescimento (devido à ligação dos fatores de crescimento) ativa proteínas transdutoras de sinal. Uma cascata de sinais se segue para transmitir efetivamente a mensagem ao núcleo da célula.
4. Quando o sinal atinge o núcleo da célula, os fatores de transcrição no núcleo iniciam a transcrição.
5. As proteínas do ciclo celular então afetam a progressão da célula ao longo do ciclo celular.

Embora existam mais de 100 funções diferentes dos oncogenes, eles podem ser divididos em vários tipos principais que transformam uma célula normal em uma célula cancerosa autossuficiente. É importante observar que vários oncogenes produzem proteínas que funcionam em mais de uma dessas áreas.

Fatores de crescimento

Algumas células com oncogenes tornam-se autossuficientes, produzindo (sintetizando) os fatores de crescimento aos quais respondem. O aumento dos fatores de crescimento por si só não leva ao câncer, mas pode causar o rápido crescimento das células, o que aumenta a chance de mutações.

Um exemplo inclui o proto-oncogene SIS, que quando sofre mutação resulta na superprodução do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF). O aumento do PDGF está presente em muitos cânceres, particularmente câncer ósseo (osteossarcoma) e um tipo de tumor cerebral.

Receptores de fator de crescimento

Os oncogenes podem ativar ou aumentar os receptores do fator de crescimento na superfície das células (aos quais os fatores de crescimento se ligam).

Um exemplo inclui o oncogene HER2 que resulta em um número significativamente maior de proteínas HER2 na superfície das células do câncer de mama. Em cerca de 25% dos cânceres de mama, os receptores HER2 são encontrados em números 40 a 100 vezes maiores do que nas células normais da mama. Outro exemplo é o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), encontrado em cerca de 15% dos cânceres de pulmão de células não pequenas.

Proteínas de Transdução de Sinal

Outros oncogenes afetam proteínas envolvidas na transmissão de sinais do receptor da célula para o núcleo. Destes oncogenes, a família ras é a mais comum (KRAS, HRAS e NRAS) encontrada em cerca de 20% dos cânceres em geral. BRAF no melanoma também está nesta categoria.

Proteína quinases não receptoras

Proteína quinases não receptoras também estão incluídas na cascata que carrega o sinal para crescer do receptor para o núcleo.

Um oncogene bem conhecido envolvido na leucemia mielóide crônica é o gene Bcr-Abl (o cromossomo Filadélfia), causado por uma translocação de segmentos do cromossomo 9 e do cromossomo 22. Quando a proteína produzida por este gene, uma tirosina quinase, é continuamente produzida. resulta em um sinal contínuo para a célula crescer e se dividir.

Fatores de transcrição

Fatores de transcrição são proteínas que regulam quando as células entram e como elas progridem no ciclo celular.

Um exemplo é o gene Myc, que é excessivamente ativo em cânceres, como algumas leucemias e linfomas.

Proteínas de controle do ciclo celular

As proteínas de controle do ciclo celular são produtos de oncogenes que podem afetar o ciclo celular de várias maneiras diferentes.

Algumas, como a ciclina D1 e a ciclina E1, trabalham para progredir por meio de estágios específicos do ciclo celular, como o ponto de verificação G1 / S.

Reguladores de apoptose

Os oncogenes também podem produzir oncoproteínas que reduzem a apoptose (morte celular programada) e levam à sobrevivência prolongada das células.

Um exemplo é o Bcl-2, um oncogene que produz uma proteína associada à membrana celular que impede a morte celular (apoptose).

Oncogenes e tratamento do câncer

A pesquisa sobre oncogenes desempenhou um papel significativo em algumas das opções de tratamento mais recentes para o câncer, bem como na compreensão de por que alguns tratamentos específicos podem não funcionar tão bem para algumas pessoas.

Câncer e vício em oncogene

As células cancerosas tendem a ter muitas mutações que podem afetar uma série de processos no crescimento da célula, mas alguns desses oncogenes (proto-oncogenes mutados ou danificados) desempenham um papel maior no crescimento e sobrevivência das células cancerosas do que outros. Por exemplo, existem vários oncogenes associados ao câncer de mama, mas apenas alguns que parecem ser essenciais para o progresso do câncer. A dependência dos cânceres nesses oncogenes específicos é conhecida como dependência de oncogene.

Os pesquisadores tiraram proveito dessa dependência de oncogenes específicos - o proverbial "calcanhar de Aquiles" do câncer - para desenvolver drogas que têm como alvo as proteínas produzidas por esses genes. Exemplos incluem:

• O medicamento Glivec (imatinibe) para leucemia mielóide crônica que tem como alvo o transdutor de sinal abl
• Terapias direcionadas a HER2 que têm como alvo as células com dependência do oncogene HER-2 / neu no câncer de mama
• Terapias direcionadas a EGFR para cânceres com dependência de oncogene EGFR em câncer de pulmão
• Inibidores BRAF em melanomas com dependência de oncogene BRAF
• Medicamentos como Vitrakvi (larotrectinibe) que inibem as proteínas produzidas por genes de fusão NTRK e podem ser eficazes em vários tipos de cânceres contendo o oncogene
• Outras terapias direcionadas incluindo medicamentos que visam Kras no câncer de pâncreas, ciclina D1 no câncer de esôfago, ciclina E no câncer de fígado, beta-catenina no câncer de cólon e muito mais

Oncogenes e imunoterapia

Uma compreensão das proteínas produzidas por oncogenes também ajudou os pesquisadores a começar a entender por que algumas pessoas com câncer podem responder melhor às drogas de imunoterapia do que outras, por exemplo, por que pessoas com câncer de pulmão contendo uma mutação de EGFR têm menos probabilidade de responder aos inibidores de checkpoint.

Em 2004, um pesquisador descobriu que as células cancerosas com mutações RAS também produziam uma citocina (interleucina-8) que atua suprimindo a resposta imunológica. Uma grande porcentagem dos cânceres de pâncreas tem mutações RAS, e acredita-se que a supressão da resposta imune pelo oncogene pode ajudar a explicar por que os medicamentos de imunoterapia têm sido relativamente ineficazes no tratamento desses cânceres.

Outros oncogenes que parecem afetar negativamente o sistema imunológico incluem EGFR, beta-catenina, MYC, PTEN e BCR-ABL.

Uma palavra de Verywell

Uma compreensão dos proto-oncogenes, oncogenes e genes supressores de tumor está ajudando os pesquisadores a entender os processos que resultam na formação e progressão do câncer e métodos de tratamento de câncer com base nos efeitos específicos dos produtos dos oncogenes. À medida que mais informações se tornam disponíveis, é provável que essas descobertas não apenas levem a novas terapias para tratar o câncer, mas ajudem a desvendar os processos pelos quais o câncer começa, de modo que ações preventivas também possam ser tomadas.