Contente
- Como o HIV impede o desenvolvimento de vacinas
- Barreiras a superar
- Estimulando Anticorpos Amplamente Neutralizantes
- Restaurando a integridade imunológica
- Chutando e matando HIV latente
De certa forma, é uma avaliação justa, visto que ainda não vimos uma vacina candidata viável. Por outro lado, os cientistas têm, de fato, feito enormes avanços nos últimos anos, ganhando maior conhecimento sobre a complexa dinâmica da infecção pelo HIV e a resposta do corpo a tal infecção. Esses avanços são tão emocionantes que alguns agora acreditam que uma vacina pode ser possível nos próximos 15 anos (entre eles, a ganhadora do Prêmio Nobel e co-descobridora do HIV, Françoise Barré-Sinoussi).
Resta ver se essa vacina será acessível, segura e fácil de administrar e distribuir para uma população mundial. Mas o que sabemos com certeza é que uma série de barreiras importantes precisarão ser resolvidas se algum desses candidatos for além do estágio de prova de conceito.
Como o HIV impede o desenvolvimento de vacinas
Do ponto de vista mais fundamental, os esforços para desenvolver uma vacina contra o HIV foram prejudicados pela diversidade genética do próprio vírus. O ciclo de replicação do HIV não é apenas rápido (um pouco mais de 24 horas), mas está sujeito a erros frequentes, produzindo cópias mutantes de si mesmo que se recombinam em novas cepas conforme o vírus é passado de pessoa para pessoa. O desenvolvimento de uma única vacina capaz de erradicar mais de 60 cepas dominantes, bem como a infinidade de cepas recombinantes - e em um nível global - torna-se ainda mais desafiador quando as vacinas convencionais só podem proteger contra um número limitado de cepas virais.
Em segundo lugar, a luta contra o HIV exige uma resposta robusta do sistema imunológico e, novamente, quando o sistema falha. Tradicionalmente, as células brancas do sangue especializadas chamadas células T CD4 iniciam a resposta sinalizando as células assassinas para o local da infecção. Ironicamente, essas são as mesmas células que o HIV tem como alvo para a infecção. Ao fazer isso, o HIV limita a capacidade do corpo de se defender, pois a população de CD4 é sistematicamente exaurida, resultando no colapso eventual das defesas, denominado exaustão imunológica.
Finalmente, a erradicação do HIV é frustrada pela capacidade do vírus de se esconder das defesas imunológicas do corpo. Logo após a infecção, enquanto outro HIV está circulando livremente na corrente sanguínea, um subconjunto de vírus (chamado provírus) se incorpora em santuários celulares ocultos (chamados reservatórios latentes). Uma vez dentro dessas células, o HIV é protegido da detecção.
Em vez de infectar e matar a célula hospedeira, o HIV latente se divide ao lado do hospedeiro com seu material genético intacto. Isso significa que mesmo que o HIV em circulação livre seja eliminado, o HIV "oculto" tem o potencial de reagir e iniciar a infecção novamente.
Barreiras a superar
Ficou claro nos últimos anos que a superação desses obstáculos exigirá uma estratégia multifacetada e que uma abordagem única dificilmente alcançará os objetivos necessários para desenvolver uma vacina esterilizante.
Os principais componentes desta estratégia teriam, portanto, que abordar:
- Maneiras de neutralizar a variedade de cepas genéticas de HIV
- Maneiras de induzir a resposta imune apropriada necessária para proteção
- Maneiras de manter a integridade do sistema imunológico
- Maneiras de eliminar e matar vírus latentes
O progresso está sendo feito em muitas dessas estratégias propostas, com vários níveis de eficácia e sucesso, e podem ser definidas aproximadamente da seguinte forma:
Estimulando Anticorpos Amplamente Neutralizantes
Entre as pessoas que vivem com HIV, existe um subconjunto de indivíduos conhecidos como controladores de elite (CEs) que parecem ter uma resistência natural ao HIV. Nos últimos anos, os cientistas começaram a identificar as mutações genéticas específicas que eles acreditam conferir a essa resposta protetora natural. Entre eles está um subconjunto de proteínas defensivas especializadas conhecidas como anticorpos amplamente neutralizantes (ou bNAbs).
Os anticorpos defendem o corpo contra um agente causador de doenças específico (patógeno). A maioria são anticorpos não amplamente neutralizantes, o que significa que eles matam apenas um ou vários tipos de patógenos.
Alguns bNAbs descobertos recentemente têm a capacidade de matar um amplo espectro de variantes do HIV - até 95% em alguns casos - limitando assim a capacidade do vírus de infectar e se espalhar.
Até o momento, os cientistas ainda não identificaram um meio eficaz de induzir uma resposta de bNAb a níveis em que ela possa ser considerada protetora, e que tal resposta provavelmente levaria meses ou até anos para se desenvolver. Para complicar ainda mais as coisas é o fato de que ainda não sabemos se a estimulação desses bNAbs pode ser prejudicial - se eles podem agir contra as células do próprio corpo e anular qualquer benefício que o tratamento possa colher.
Com isso dito, muito foco está sendo colocado na inoculação direta de um bNAbs em pessoas com infecção de HIV estabelecida. Um desses bNAb, conhecido como 3BNC117, parece não apenas bloquear a infecção de novas células, mas também limpar as células infectadas pelo HIV. Tal abordagem pode um dia permitir uma abordagem alternativa ou complementar à terapia para pessoas já infectadas com o vírus.
Restaurando a integridade imunológica
Mesmo que os cientistas fossem capazes de induzir efetivamente a produção de bnAbs, provavelmente seria necessária uma resposta imunológica robusta. Isso é considerado um grande desafio, pois o próprio HIV causa depleção imunológica, matando ativamente as células T CD4 "auxiliares".
Além disso, a capacidade do corpo de lutar contra o HIV com as chamadas células T CD8 "assassinas" diminui gradualmente com o tempo, conforme o corpo passa pelo que é conhecido como exaustão imunológica. Durante a infecção crônica, o sistema imunológico se auto-regulará constantemente para garantir que não seja superestimulado (causando doenças autoimunes) ou subestimulado (permitindo que os patógenos se espalhem sem impedimentos).
Particularmente durante a infecção por HIV de longo prazo, a subativação pode ocorrer porque as células CD4 são progressivamente eliminadas e o corpo se torna menos capaz de identificar o patógeno (uma situação semelhante à de pacientes com câncer). Quando isso acontece, o sistema imunológico inadvertidamente "freia" uma resposta apropriada, tornando-o cada vez menos capaz de se defender.
Cientistas da Emory University começaram a explorar o uso de anticorpos clonados chamados ipilimumab, que pode ser capaz de "liberar os freios" e revigorar a produção de células T CD8.
Uma das pesquisas mais entusiasticamente recebidas, atualmente em testes com primatas, envolve o uso da "casca" desativada de um vírus herpes comum chamado CMV na qual são inseridos fragmentos não causadores de doenças do SIV (a versão primata do HIV) . Quando os indivíduos são inoculados com o CMV geneticamente alterado, o corpo respondeu à "simulação" da infecção acelerando a produção de células T CD8 para combater o que eles acreditam ser o SIV.
O que torna o modelo CMV particularmente atraente é o fato de que o vírus do herpes não é eliminado do corpo, como um vírus do resfriado, mas continua se replicando continuamente. Ainda não foi determinado se isso confere proteção imunológica de longo prazo, mas fornece uma prova de conceito convincente.
Chutando e matando HIV latente
Um dos maiores obstáculos para o desenvolvimento de uma vacina contra o HIV é a velocidade com que o vírus é capaz de estabelecer reservatórios latentes para evitar a detecção imunológica. Acredita-se que isso possa acontecer em até quatro horas no caso de transmissão do sexo anal - movendo-se rapidamente do local da infecção para os nódulos linfáticos - até quatro dias em outros tipos de transmissão sexual ou não sexual.
Até o momento, não temos certeza de quão extensos ou grandes esses reservatórios podem ser, nem seu potencial para causar rebote viral (ou seja, um retorno do vírus) naqueles que se acredita estarem livres da infecção.
Algumas das facetas mais agressivas da pesquisa envolvem a chamada estratégia "kick-kill", usando agentes estimulantes que podem "chutar" o HIV latente para fora do esconderijo, permitindo assim que um agente secundário ou estratégia "mate" o vírus recém-exposto.
Nesse sentido, os cientistas tiveram algum sucesso com o uso de medicamentos chamados inibidores de HDAC, tradicionalmente usados para tratar epilepsia e transtornos de humor. Embora os estudos tenham mostrado que as drogas HDAC mais novas são capazes de "despertar" um vírus dormente, nenhuma foi ainda capaz de limpar os reservatórios ou mesmo reduzir seu tamanho. As esperanças estão sendo colocadas no uso combinado de HDAC e outros novos agentes medicamentosos (incluindo PEP005, usado para tratar um tipo de câncer de pele relacionado ao sol).
Mais problemático, no entanto, é o fato de que os inibidores de HDAC podem causar toxicidade e supressão das respostas imunológicas. Como resultado, os cientistas também estão olhando para uma classe de drogas, chamadas agonistas de TLA, que parecem ser capazes de estimular uma resposta imunológica ao invés de "sacudir" o vírus para fora do esconderijo. Os primeiros estudos com primatas têm sido promissores, não apenas com uma redução mensurável dos reservatórios latentes, mas também com um aumento significativo na ativação das células CD8 "assassinas".